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肠道微生物与消化系统疾病的关系

时间:2023-10-26 理论教育 版权反馈
【摘要】:易位意味着肠道通透性增加,可能是因为肠黏膜内的紧密连接被削弱或肠屏障被细菌过度生长所压倒。1型糖尿病患者肠道微生物中产生丁酸和乳酸的细菌比例低于病例对照者,并且有利于增加肠道通透性的细菌异常可能导致1型糖尿病的发展。来自不同微生物物种的细菌配体可能通过TLR信号影响肠道通透性,而微生物产物通过肠屏障的转移可能有助于全身的自身反应发生。

肠道微生物与消化系统疾病的关系

肠道微环境与全身免疫应答之间肠黏膜屏障作用的产生意味着肠道和系统域之间的一道自然屏障(表5-1)。有充分的证据证明这种假设是正当的,但实际的机制是不确定的。在1型糖尿病患者和小鼠的胰岛和淋巴结中可以发现表达肠受体的反应性T淋巴细胞,并且来源于肠黏膜的淋巴细胞参与实验性自身免疫性肝病的自身反应。此外还检测了肝硬化患者血浆和非酒精性脂肪肝动物门脉循环中的微生物成分。

表5-1 肠道屏障微生物机制

CpG:未甲基化的胞嘧啶磷硫鸟嘌呤寡核苷酸;LPS:脂多糖;NF-κB:核因子κB;NLR:非肥胖糖尿病样受体;SCFA:短链脂肪酸;TLR:Toll样受体

肠源性细菌和细菌产物从肠腔到肝脏、肠系膜淋巴结和其他肠外部位的迁移可能通过易位发生。易位意味着肠道通透性增加,可能是因为肠黏膜内的紧密连接被削弱或肠屏障被细菌过度生长所压倒。易位的细菌产物,包括LPS和未甲基化的Cp G,然后可以通过门静脉输送到肝脏并激活TLRS和NLRS。NASH病、糖尿病和代谢综合征的发病率与“肠漏”有关。

细菌产生短链脂肪酸(乙酸、丁酸和丙酸),这些脂肪酸可以影响肠黏膜内的紧密连接。丁酸诱导肠黏膜中黏蛋白的合成,加强紧密连接,并减少细菌穿过应激上皮的传输。丁酸还可通过促进外周Tregs的胸腺外分化和抑制NF-κB和促炎细胞因子的转录而具有抗炎作用。其他短链脂肪酸(丙酸)和细菌副产物(琥珀酸和乙酸)不诱导黏蛋白的产生,并可能增加肠通透性。

丁酸钠部分通过调节β-连环蛋白依赖的Wnt信号通路在细胞内起作用。这一途径影响细胞增殖和分化的基因转录。在结肠癌细胞系中,β-连环蛋白转录复合物在细胞内的水平影响其对丁酸的生理反应。高水平的转录复合物导致细胞凋亡,低水平导致暴露于丁酸酯后细胞生长的可逆限制。丁酸调节细胞增殖和凋亡的能力可能反过来影响细胞活力和功能,这些作用可能有助于维持胃肠黏膜屏障的完整性。(www.xing528.com)

丁酸还可以通过促进细胞的凋亡或通过自噬来保存、调节细胞对内质网应激的反应。丁酸可促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达和诱导大肠细胞凋亡的Caspases(尤其是Caspase 3)的激活。它也是一种短链脂肪酸,包括丙酸酯,可以诱导受损细胞的自噬,并通过产生能量和阻滞凋亡的内在途径(线粒体)来保存它们的存活。肠源性短链脂肪酸,如丁酸和丙酸,可能是肠黏膜细胞增殖和功能的重要调节因子,它们可能有助于预防全身性自身免疫反应和进展性大肠癌的发生。

乳酸碳水化合物发酵的细菌副产物,也降低肠道通透性。乳酸菌主要通过肠道微生物群发酵成丁酸酯。乙酰辅酶A途径是乳酸产生丁酸的主要途径,肠道微生物区系在乳酸的消耗上具有相当大的变异性。此外,利用乳酸盐的细菌根据其他底物的可用性显示出丁酸的可变产量。1型糖尿病患者肠道微生物中产生丁酸和乳酸的细菌比例低于病例对照者,并且有利于增加肠道通透性的细菌异常可能导致1型糖尿病的发展。

上皮细胞由结构蛋白结合在一起,结构蛋白被组织成由紧密连接、黏附连接和桥粒组成的三部分连接复合物。闭塞蛋白是唯一已知的在细胞旁空间具有结构域的跨膜蛋白,是紧密连接的主要成分。小带闭塞蛋白1和2与扣带蛋白是在细胞与细胞接触部位紧密连接处发现的非跨膜蛋白。它们可能被封闭,它们可能将细胞耦合到细胞骨架。肌动蛋白和肌球蛋白丝通过钙依赖性黏附分子(E-cadherins)在黏附连接处将细胞锚定在一起,中间丝锚定到桥粒上,并帮助细胞结合。多种细胞信号通路影响连接点的组装和封闭,并且它们是蛋白激酶C调节的闭塞蛋白和小带闭塞蛋白1特异性的细胞类型。

大肠埃希菌和艰难梭菌通过打开细胞旁通路,可解离结合蛋白,增加肠通透性。肠上皮细胞上的TLR可以调节肠屏障的完整性,可能通过影响可改变结合蛋白的结构或功能的分子介质的表达。TLR-2的激活增加了蛋白激酶C亚型的磷酸化,这种作用与增强小带闭塞蛋白的表达和紧密连接的密封有关。相反,TLR-4的激活降低磷酸化闭塞蛋白的表达并增加细胞间通透性。来自不同微生物物种的细菌配体可能通过TLR信号影响肠道通透性,而微生物产物通过肠屏障的转移可能有助于全身的自身反应发生。

微生物体影响全身免疫应答的另一个机制是通过细菌抗原在派尔集合淋巴结内的M细胞穿过黏膜屏障的活性转运。虽然免疫细胞可以在肠内被激活,并通过易位迁移到肝脏或外周淋巴组织,但它们也可以通过易位或主动运输的细菌成分在体内循环中被激活,这些细菌成分由抗原呈递细胞呈递并识别,并用循环的CD4辅助T淋巴细胞作为外源抗原。

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