果蝇细胞凋亡：调控蛋白与生物体发育

到了1972年，克尔（J.F.Kerr）、怀利（A.H.Wyllie）和柯里（A.R.Currie）三人发现另一种细胞死亡现象。这不同于细胞坏死，有些即将死亡的细胞会变圆且缩小，整个细胞内含物包括细胞核内染色质，都变得高度浓缩，不过细胞膜仍保持完整。到最后，萎缩的细胞会被周遭或是免疫细胞所吞噬。此现象被命名为细胞凋亡。

也因为在发育过程中，细胞凋亡常会在特定的时间点被启动，所以它也被认为是程序性细胞死亡（programmed cell death）的一种。目前最熟知的细胞凋亡调控蛋白就是半胱氨酸蛋白酶家族蛋白（caspase family protein），而且此蛋白酶的作用在不同的生物体中都是相似的。哺乳动物细胞在接收到凋亡信号时，会促使线粒体释放细胞色素c（cytochrome c）及凋亡抑制蛋白（IAP）的拮抗蛋白（SMAC、ARTS），细胞色素c会与Apaf1（apoptotic protease activating factor—1，细胞凋亡蛋白酶激活因子—1）结合，并促进凋亡体（apoptosome）的形成。接着，凋亡体会吸引半胱氨酸蛋白酶进行作用，将下游目标蛋白质分解，进而完成凋亡过程。

从1969年开始，就有科学家在果蝇系统中陆续利用突变技术，找到调控凋亡的相关基因。而其中最重大的发现是在1994年，施特勒（H.Steller）团队将果蝇第三对染色体上的75C1—2片段进行敲除后，凋亡就停止。他们进一步去寻找，在这个片段中有哪些调控细胞凋亡的重要基因。基因reaper（代表死神的意思）及hid(head involution defective，头部内卷缺陷）^[1]从而被找到。随后在1996年，艾布拉姆斯（J.Abrams）团队在同一个染色体片段里找出另一个同样关键的基因——grim（也具有死神的含义）。此后，Reaper、Hid、Grim也被简称为RHG，作为凋亡机制里相当重要的蛋白质家族。此外，在果蝇中还发现了与哺乳动物同源的凋亡抑制蛋白（dIAP）。

一般情况下，果蝇的凋亡抑制蛋白会跟半胱胺酸蛋白酶结合，阻止细胞凋亡的发生。一旦细胞接收了特定信号（如蜕皮激素，ecdysone），凋亡因子（RHG）会被大量表现，此时凋亡因子可以和凋亡抑制蛋白结合，使之无法发生作用，进而使得细胞开始进行凋亡反应。总括起来说，果蝇细胞的凋亡机制很大程度上与哺乳动物细胞雷同，差别在于果蝇细胞是通过基因调控来增加凋亡因子，而哺乳动物的凋亡因子本来就存在于线粒体之中，只是在受到刺激时会被释放到细胞质中。(www.xing528.com)

而在生物体发育过程中，目前已知细胞凋亡具有重要的调控地位。在哺乳动物中最广泛知悉的就是手指的发育。一些两栖动物所需的脚蹼，对于哺乳动物来说已不需要，因此哺乳动物在发育过程中，会借助细胞凋亡机制，使指间多余的细胞死亡，最后长出手掌的形态。

另一方面，凋亡机制也参与果蝇周边神经系统树突感觉神经元（dendritic arborisation sensory neuron）及中央神经系统蕈状体（mushroom body）γ神经元的修饰（pruning）。在发育初期，神经元的数量是非常多的，其中包含了许多不必要的神经细胞，因此在蛹的发育过程中，透过蜕皮激素的刺激，Sox14基因会被大量表达，然后Sox14蛋白可以去活化一些蛋白质分子，来调控细胞骨架的构成，使得多余的神经元被切除。不过，其中详细的机制目前尚未明朗。其最后是让正确的神经元重新生长出来。直到羽化之前，多余的神经元碎屑会被神经胶质细胞（glial cell）所吞噬和清除。