雄激素受体相关长链非编码RNA与前列腺癌

人类AR是一种重要的类固醇激素受体，在男性性别分化，发育，男性第二性征维持和精子形成的起始、维持方面起着关键性作用。作为一种配体激活的转录因子，AR通过结合雄激素睾酮或双氢睾酮而被激活。在人类，AR由919个氨基酸组成，分子量为110kD，其基因序列位于X染色体的q1 1-12区。AR包含四个结构域：①N端转录激活区；②DNA结合区；③铰链区；④配体结合区。AR0外显子1编码全部NTD区（氨基酸1—556），它包含AR大部分结构并且在四个结构域中最不保守。这种不保守性允许AR为雄激素特异性转录募集辅助因子。NTD区的最初30个氨基酸对N/C端相互作用十分重要，这是AR正确激活所必需的。NTD区包含激活功能1，主要调节AR的转录激活。这使得AR区别于其他类固醇受体，因为其他类固醇受体主要利用LBD区的激活功能2。NTD区也含有多态性多聚谷氨酞胺和多聚甘氨酸重复序列。人们发现多聚谷氨酞胺重复长度与前列腺癌发生风险有关，并且多聚谷氨酞胺重复序列的突变会影响N/C端相互作用。外显子2和3编码两种位于AR中DBD区的锌指结构，此区域能特异性结合雄激素反应元件位点。DBD区包含两个锌指结构和铰链区部分结构。为了能调节结合雄激素反应元件，第二个锌指结构稳定DNA与AR相结合并且促进AR二聚化。铰链区（氨基酸625—668）与DBD区相邻。一个双向的核定位信号1存在于DBD区和铰链区。此外，铰链区包含的结构在雄激素磷酸化、乙酞化和降解方面起到重要作用。显子4-8编码短的柔性铰链区和配体结合区。配体结合区能够结合配体并且含有激活功能区2。激活功能区2能够调节N/C端相互作用且跟多种辅助因子起作用。LBD区通过含有12a螺旋配体结合“口袋”与配体结合。此外，LBD区还包含核定位信号2和雄激素缺失时的核输出信号。

前列腺癌初期也依赖雄激素的作用和功能性AR的表达，去势之后肿瘤会暂时性缩小。AR在激素依赖性和激素非依赖性前列腺癌中都表达，而且贯穿于疾病进展到激素难治性前列腺癌。前列腺癌的治疗策略主要为：阻止雄激素与受体结合，雄激素剥夺疗法导致前列腺上皮萎缩。前列腺癌的治疗首先包括雄激素剥夺治疗，指的是通过抗雄激素药物阻断雄激素的产生。当雄激素剥夺治疗失败后，晚期前列腺癌最终进展到对目前治疗方法均耐受的雄激素非依赖性晚期阶段，也称为去势抵抗性前列腺癌，这种复发由AR功能再次激活产生。AR蛋白表达水平的降低能够抑制原发局限性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌生长。虽然雄激素剥夺疗法最初在大多数（80%）病人中有效，可以抑制肿瘤增殖和AR的表达，但是这些治疗方法最后均宣告失败，肿瘤对雄激素阻滞没有反应转化为雄激素非依赖性。雄激素抑制似乎引起去CRPC患者中AR的过度表达和扩增。研究表明，许多作用机制可以解释AR功能重新激活，包括：失调控（引起AR过表达）、AR突变（获得功能）、选择性剪接（导致AR持续性激活）、协同激活因子表达或协同抑制因子丢失和胞内雄激素分泌。重新激活的AR反过来导致前列腺特异性抗原增加，预示着去势抵抗性前列腺癌的进展。因此，AR信号途径在雄激素依赖性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌中都有重要作用。不像AD途径依靠雄激素结合到AR并使其激活，雄激素非依赖性途径并不需要雄激素，但可以被生长因子通过激酶途径，例如促分裂素原活化蛋白激酶途径或磷脂酞肌醇3激酶途径激活，这些途径可以在雄激素缺失时磷酸化激活AR。(www.xing528.com)

大多数前列腺癌均受雄激素受体的调控，大部分的研究显示了雄激素受体响应及雄激素受体互动的相关长链非编码RNA的功能。Takayama和他的同事发现了反义长链非编码RNA C终端结合蛋白，它能抑制其敏感基因CTBP1及雄激素受体辅阻竭物并在前列腺癌中高度上调。这主要通过招募转录阻竭物SFPQ（富含脯氨酸/谷氨酞胺的剪接因子）和组蛋白去乙酞化酶的启动子CTBP1，从而促进雄激素依赖和去势抵抗前列腺癌的生长。前列腺癌中上调的长链非编码RNA：P长链非编码RNA1通过控制雄激素受体调节细胞的凋亡与增殖。PLAT29被认定为雄激素抑制的长链非编码RNA，从而抑制前列腺癌的生长和转移。这种情况同样在PCGEM1和PRNCR1中有所体现，但是通过大样本研究却找不到任何证据证明这些长链非编码RNA与雄激素受体相关。长链非编码RNA不编码蛋白质，它的功能与其丰度密切相关。生物信息学工具如关联分析有能力找到具有预测功能的长链非编码RNA，这种方法通过在相关信号通路上长链非编码RNA与蛋白共表达分析长链非编码RNA的功能，使得长链非编码RNA从干细胞分化到癌症中具有多重角色。核酸纯化的染色质分离和RNA捕获分析能够分析长链非编码RNA绑定蛋白质和DNA并列的共纯化蛋白。在DHT二氢睾酮刺激的LNCap细胞中，CHIRP发现了数以千记的PCGEM1聚集在DNA周围。长链非编码RNA，特别是基因间的长链非编码RNA，作为调控的潜力主要通过表观遗传学来体现。有人指出20%细胞的长链非编码RNA是与特定的染色质修饰复合物相关联，比如PRC2介导了组蛋白H3赖氨酸27三甲基化。在转移的前列腺癌中，PLAT114通过直接抑制SNFS的活性从而抑制SWI/SNF介导的表观遗传调控。这些现象表明前列腺癌相关长链非编码RNA受长末端重复序列的调控。