耐药细菌的诊断与治疗指南

几种耐药细菌的诊断和治疗

瞿婷婷

一、简　述

随着临床上抗菌药物、免疫抑制剂的广泛应用，以及侵袭性操作的增加，对抗菌药物耐药的细菌感染越来越多。其主要的耐药机制包括以下几个方面：①抗菌药物水解酶、修饰酶的产生；②靶位的改变；③膜通透性的下降；④外排泵的高表达；⑤生物被膜的形成。

二、几种主要耐药革兰阴性细菌

（一）产超广谱β-内酰胺酶细菌

产超广谱β-内酰胺酶（extended specturmβ-lactamases，ESBL）细菌是指由细菌质粒介导的能水解氧亚氨基β-内酰胺类抗生素，并可被β-内酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、三唑巴坦、舒巴坦等）所抑制的一类酶，它是导致革兰阴性细菌对新型广谱β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制。ESBL主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌为代表。ESBL种类已超过200多种。其类型可以分为TEM型、SHV型、OXA型和CTX-M型4类。我国以CTX-M型为主。

对产ESBL菌株严重感染的治疗可选用碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南、美罗培南等；轻、中度感染可选β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦，也可根据药敏结果选用头霉素类、氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物（但我国肠杆菌科细菌对头霉素类、喹诺酮类抗菌药物耐药率高）。疗效不佳时，可改用碳青霉烯类抗生素。

（二）产AmpC酶菌株

AmpC酶是染色体介导的头孢菌素酶。通常情况下，这种酶低水平表达，但在β-内酰胺抗生素存在时，酶的量会大大增加，因此又称诱导酶。AmpC酶能水解第3代头孢菌素，不被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。AmpC基因的表达可分为持续低产、诱导高产及持续高产（去阻遏突变）。细菌产AmpC酶的量常与细菌种类及AmpC基因的表达水平有关。常见于阴沟肠杆菌。

对产AmpC酶菌株引起的感染，治疗上可选择第4代头孢菌素（如头孢吡肟）或碳青霉烯类抗生素。避免使用第3代头孢菌素，因其易诱导AmpC酶的高表达。

（三）碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌

肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制主要有四种：①产生水解碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）；②外膜蛋白（OmpF、OmpC等）的缺失或数量减少，伴高产AmpC酶、ESBL等；③药物作用靶位的改变，主要为青霉素结合蛋白PBP的改变；④主动外排系统的活跃。其中，产碳青霉烯酶是细菌耐药的主要机制。

碳青霉烯酶是能够明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺酶。目前发现的碳青霉烯酶属于Ambler分子分类中的A、B和D类。

1.产KPC的肠杆菌科细菌

肠杆菌科细菌中的碳青霉烯酶主要是A类酶（KPC、SM E、IM I、NMC和GES）。其中，以产KPC的肠杆菌科细菌常见。由质粒介导的KPC酶易于在不同菌种中传播，已成为肠杆菌科细菌耐碳青霉烯类抗生素的主要原因之一。KPC酶是2001年美国从肺炎克雷伯菌中分离到的一种新型碳青霉烯酶，主要为质粒介导，能够水解碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类和氨曲南等多种抗生素。克拉维酸对KPC酶有抑制作用。

2.产金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase，MBL）菌株

B类酶为金属酶，水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素，但不水解氨曲南。目前，已报道的获得性金属酶包括IM P、V IM、SPM-1、G IM-1、SIM-1、NDM-1、DIM-1、A IM-1及KHM-1，主要分布在铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆菌科中。如2008年发现的产NDM-1的肠杆菌科细菌已在全球多个地区流行。

3.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌抗菌药物的选择

由于产碳青霉烯酶细菌耐药机制较复杂，目前尚无可以高效控制该类产酶菌感染的药物，临床治疗方案还需依据药敏结果制订。部分产A类酶菌株可选用第3代头孢菌素（如头孢他啶），部分产金属酶菌株可使用氨曲南。但产碳青霉烯酶菌株往往还同时产生AmpC酶、ESBL，或合并其他耐药机制，如外膜通透性增加、药物作用位点改变及主动外排系统的活跃等，使得临床抗菌药物的选择更加困难。可以联合应用氨基糖苷类抗菌药物或磷霉素治疗。无效患者可以选择的药物包括替加环素及多黏菌素，但多黏菌素神经毒性及肾毒性较大。对于重度感染，根据药物敏感性测定结果，选择敏感或相对敏感抗菌药物联合使用，如替加环素联合多黏菌素、替加环素联合磷霉素、替加环素联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合多黏菌素、喹诺酮类联合碳青霉烯类等。

（四）多重耐药非发酵菌

多重耐药非发酵菌是指对下列三种及以上类别抗菌药物耐药的菌株，包括抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂（包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）、氟喹诺酮类及氨基糖苷类。其主要包括多重耐药铜绿假单胞菌及多重耐药鲍曼不动杆菌。

1.多重耐药铜绿假单胞菌

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药的原因主要有金属酶的产生（以V IM及IM P型为主）、外膜孔蛋白OprD2的缺失及主动外排系统的过度表达等。三种耐药机制单独或共同作用引起对碳青霉烯类药物的耐药。外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南的特异性通道，该孔蛋白的缺失可导致对亚胺培南的耐药，但对美罗培南仍可敏感。

严重铜绿假单胞菌感染可选择使用抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦、亚胺培南及美罗培南等）作为治疗的核心，并联合喹诺酮类或氨基糖苷类。对多重耐药铜绿假单胞菌可延长输液时间或选择多黏菌素。临床上可选择多药联合来治疗泛耐药铜绿假单胞菌，如多黏菌素B＋氨基糖苷类/喹诺酮类/抗假单胞菌β-内酰胺类等。(www.xing528.com)

2.多重耐药鲍曼不动杆菌

鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力。多重耐药、广泛耐药及全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的“超级细菌”。根据药敏试验结果，选用抗菌药物，采用联合治疗。治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物包括：①舒巴坦及含舒巴坦的β-内酰胺酶抑制剂合剂；②碳青霉烯类：但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药性上升迅速；③氨基糖苷类：但我国耐药率较高；④多黏菌素；⑤替加环素等。

三、几种主要耐药革兰阳性细菌

（一）青霉素耐药肺炎链球菌（Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）

青霉素结合蛋白（PBPs）变异，与抗生素的亲和力下降是肺炎链球菌对青霉素耐药的主要机制。其中，PBP1a、PBP2b和PBP2x的变异起主要作用。

2007年，美国感染病学会/胸科学会（IDSA/A TS）建议：①应用可作用于呼吸系统的氟喹诺酮类药物（如莫西沙星）；②联合应用对肺炎链球菌有效的1种β-内酰胺类药物和大环内酯类药物（多西环素可作备选）进行治疗。

2006年，我国CAP诊断和治疗指南建议：高水平耐药PRSP或存在耐药高危因素时，应选择喹诺酮类、头孢曲松、头孢噻肟、厄他培南或万古霉素。由于我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60%以上，且多呈高水平耐药，因此在疑为肺炎链球菌所致CAP时不宜单用大环内酯类抗生素。

（二）甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（methicillin

resistant Staphylococcus aureus，MRSA）

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，M RSA）的主要耐药机制是mecA基因通过R质粒或转座子转入金黄色葡萄球菌，它编码一个78000的青霉素结合蛋白2a（penicillin-binding protein2a，PBP2a）。PBP2a与β-内酰胺类抗菌药物的亲和力极低，β-内酰胺类药物不能阻碍M RSA细胞壁肽聚糖层合成，从而产生耐药。

2011年，美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）发布了首个M RSA感染治疗指南，M RSA感染的器官不同，则疾病的严重程度不同，选择的药物、剂量、疗程及给药途径有较大差异。M RSA主要的治疗药物包括：①糖肽类，如万古霉素、替考拉宁；②恶唑烷酮类（如利奈唑胺）：由于近年来M RSA对万古霉素的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，M IC）呈漂移现象，可选择利奈唑胺，其具有组织浓度高的优点；③达托霉素：可用于血流感染等，但达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不建议应用于呼吸道感染。

（三）万古霉素耐药肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）

万古霉素与肠球菌细胞壁上的五肽糖前体的羧基末端D-丙氨酸-D-丙氨酸结合形成复合体，阻止肽糖聚合所需的转糖基和转肽反应，从而抑制肠球菌的细胞壁生物合成。而VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酸-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。VRE根据耐药水平不同分为多种基因型，临床上主要为VanA型和VanB型。VanA型对万古霉素、替考拉宁均耐药；VanB型对万古霉素耐药，对替考拉宁敏感，我国VRE以VanA型为主。

其基本原则为依据抗生素药物敏感试验结果和临床情况选择用药。VRE菌株对四环素类和磷霉素的敏感性相对较高。严重感染时（如菌血症、心内膜炎），宜联合用药，如联合氨基糖苷类或磷霉素。VRE主要的治疗药物包括：①大剂量氨苄西林联合氨基糖苷类：但仅适用于氨苄西林M IC低于64μg/mL，庆大霉素M IC低于500μg/mL的情况；②恶唑烷酮类，如利奈唑胺；③达托霉素；④奎奴普丁/达福普汀等。

某些高度耐药细菌的治疗选择见表4-11。

表4-11　某些高度耐药细菌的治疗选择——桑福德抗微生物治疗指南（新译第40版）

续表

续表

参考文献

1.陈炎，陈亚蓓，陶荣芳.《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（试行版）》解读.世界感染杂志，2011，11（1）：33-34.

2.Mandell L A，Wunderink R G，Anzueto A，et al. Infectious diseases society of america/ american thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.Clin Infect Dis，2007，44：S27-S72.

3.Liu C，Bayer A，Cosgrove S E，et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children.Clin Infect Dis，2011，52：285-292.

4.桑福德抗微生物治疗指南.第40版.范洪伟等译.北京：中国协和医科大学出版社，2010.