混悬剂稳定性的影响因素及反絮凝技术

【案例导入】

4岁的朵朵感冒生病了，发烧且浑身疼痛，妈妈去药店经药师推荐买了一瓶布洛芬混悬液用于退烧和缓解疼痛，得到了明显的治疗效果。朵朵病好几个月后再次感冒发烧，拿出之前买的这瓶布洛芬混悬液发现药瓶底部有明显的沉降物，但摇晃之后就恢复了。

讨论：

为什么会产生大块的沉降物，并且振摇后能恢复原来的状态？

一、概述

混悬剂是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。混悬剂中药物微粒一般在0.5～10 μm。混悬剂所用分散介质大多数为水，也可用植物油；可以内服、外用、注射、滴眼等。

干混悬剂是按混悬剂的要求将难溶性固体药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用时加水振摇即迅速分散成混悬剂，如头孢拉定干混悬剂。干混悬剂提高了药物制剂的稳定性，简化了包装，便于贮存和携带。

二、混悬剂的稳定性

混悬剂中微粒的分散度较大，使混悬微粒具有较高的表面自由能，故存在物理稳定性问题。混悬剂的稳定性与混悬剂微粒的沉降、微粒荷电与水化、絮凝和反絮凝、结晶增大与转型、分散相的浓度和温度有关。

1.混悬微粒的沉降　混悬剂中微粒由于受重力作用，静置后会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：

式中，V为沉降速度；r为微粒半径；ρ1和ρ2分别为微粒和介质的密度；g为重力加速度；η为分散介质的黏度。

由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。

为了使微粒沉降速度减小，增加混悬剂的稳定性的主要方法是：①减小微粒半径，最有效的方法是将药物粉碎得愈细愈好。②加入助悬剂，既增加了分散介质的黏度，又减少微粒与分散介质之间的密度差。

2.混悬微粒的荷电与水化　混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有ζ电位。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。

向混悬剂中加入少量的电解质，可改变双电层的构造和厚度，影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小。

3.混悬微粒的润湿　混悬微粒表面能否被液体分散介质润湿，与混悬剂的稳定性有关。

固体微粒润湿性好，易制成均匀分散、稳定的混悬剂；如难润湿，微粒会漂浮在液面或下沉，不易均匀分散在液体介质中，稳定性差。

4.絮凝与反絮凝　由于混悬剂中的微粒分散度较大，具有较大的界面自由能，因而微粒易于聚集。为了使混悬剂处于稳定状态，可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体，方法是加入适量的电解质，此过程称为絮凝，为此目的加入的电解质称为絮凝剂。常用的絮凝剂有枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及氯化物（如三氯化铝）等。与非絮凝状态比较，絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快，但沉降体积大，沉降物不结块，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。

5.结晶增大与转型　混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致，混悬剂在放置过程中，小微粒不断溶解，大微粒不断结晶而增大，使微粒的沉降速度加快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。

6.分散相的浓度和温度　在同一分散介质中分散相的浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度对混悬剂的影响更大，温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，也使稳定性降低。

三、混悬剂的稳定剂

混悬剂中常用的稳定剂有助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂。

1.助悬剂　可增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度；被微粒表面吸附形成保护膜，防止微粒聚集。

（1）低分子助悬剂：如甘油、糖浆等，外用混悬剂中常加入甘油。

（2）高分子助悬剂：①天然的高分子助悬剂。如阿拉伯胶、西黄蓍胶、果胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。在使用时，应加入防腐剂（如尼泊金类、苯甲酸类）。②合成或半合成高分子助悬剂。纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素；其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。

（3）触变胶：触变胶具有触变性，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶胶有利于倒出。如单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。

2.润湿剂

（1）表面活性剂：最常用的润湿剂是HLB值在7～9的表面活性剂，如聚山梨酯类、泊洛沙姆等。外用混悬剂可选用肥皂、月桂醇硫酸钠等表面活性剂。

（2）甘油、乙醇：甘油、乙醇也有一定的润湿作用，但效果不强。

3.絮凝剂与反絮凝剂　制备混悬剂时常须加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。

放置的混悬剂选用絮凝剂，其沉降体系疏松，易于分散。同种电解质，对不同药物而言，可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂。同种电解质用于同一药物，也可因用量不同，而分别起絮凝作用和反絮凝作用。

四、混悬剂的制备

混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法。

1.分散法　分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。小量制备可用乳钵粉碎，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械粉碎。

亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，一般应先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量。疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混均匀。

2.凝聚法

（1）物理凝聚法：物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成10 μm以下（占80%～90%）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。醋酸可的松滴眼剂就是用物理凝聚法制备的。(www.xing528.com)

（2）化学凝聚法：化学凝聚法是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌。胃肠道透视用BaSO4就是用此法制成的。

五、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　研钵、具塞试管（20 mL）、烧杯、量筒、量杯、不锈钢筛、胶头滴管、试管架、捣药缸、药碾子。

3.实训试剂　炉甘石、氧化锌、甘油、西黄耆胶、吐温-80、三氯化铝、枸橼酸钠、乙醇（95%）、纯化水。

六、实训内容

1.各组同学自选处方，依据分散法的流程制备混悬剂。

2.质量检查

（1）微粒大小：混悬剂中微粒的大小与混悬剂的稳定性、生物利用度和药效有密切关系。因此测定混悬剂中微粒大小、均匀状况，是评定混悬剂质量的重要指标。可采用显微镜法、库尔特计数法、光散射法等方法进行测定。

（2）沉降体积比的测定：沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。测定方法为，将混悬剂放于量筒中，密塞，用力振摇1 min，记下混悬物开始高度H0，静置3h，记下混悬的最终高度H，沉降体积比按式（5-2）计算：

F值在0～1，F值愈大混悬剂愈稳定。口服混悬剂的沉降体积比应不低于0.90。

（3）絮凝度的测定：絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示：

式中，F为絮凝混悬剂的沉降容积比；F∞为非絮凝混悬剂的沉降容积比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数，例如，非絮凝混悬剂的F∞值为0.15，絮凝混悬剂的F值为0.75，则β=5.0，说明絮凝混悬剂沉降容积比是非絮凝混悬剂降容积比的5倍。β值愈大，絮凝效果愈好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性，有重要价值。

（4）重新分散试验：优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。试验方法为，将混悬剂置于100 mL量筒内，以20 r/min的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散。重新分散所需旋转次数愈少，说明混悬剂再分散性良好。

3.实验结果

4.思考题

（1）混悬剂的稳定性与哪些因素有关？

（2）如何增加混悬剂的稳定性？

七、典型处方分析

例　炉甘石洗剂

【处方】

【制法】

（1）制备稳定剂：①称取西黄耆胶0.1 g，置乳钵中，加乙醇几滴润湿均匀，加少量蒸馏水研成胶浆，备用。②称取吐温80 0.4 g，配成100 g/L的水溶液，备用。③称取三氯化铝0.1 g，加蒸馏水6 mL溶解，备用。④称取枸橼酸钠0.1 g，加蒸馏水6 mL溶解，备用。

（2）制备混悬液：以上五个处方，均采用加液研磨法制备，称取过五号筛的炉甘石、氧化锌于研钵中，加甘油研磨至糊状后，加稳定剂，再加蒸馏水研匀，加水至全量，搅拌均匀。

图5-2

【用途】保护皮肤、收敛、消炎。用于皮肤炎症，如丘疹、亚急性皮炎、湿疹、荨麻疹。

【处方分析】炉甘石、氧化锌为亲水性药物，可被水润湿，先加入适量甘油研磨成糊状，使粉末在水中分散，防止颗粒凝聚。炉甘石洗剂存在不稳定现象，需要加入稳定剂，通过加入不同的稳定剂——西黄耆胶、吐温80、三氯化铝、枸橼酸钠，比较哪种稳定剂效果好。

【注意事项】①炉甘石洗剂配制不当或助悬剂使用不当，不易保持良好的悬浮状态，重分散性差，且涂用时会有砂砾感。改进措施：加入高分子物质（如纤维素类衍生物等）作助悬剂；控制絮凝，加入三氯化铝作絮凝剂，采用柠檬酸钠作为反絮凝剂。②炉甘石、氧化锌为亲水性药物，可被水润湿，先加入适量甘油研磨成糊状，使粉末在水中分散，可防止颗粒聚集，振摇时易于悬浮。③炉甘石洗剂中的炉甘石和氧化锌带负电，加入少量三氯化铝中和部分电荷，使炉甘石、氧化锌絮凝沉淀，从而防止结块，改善分散性。

溶液型液体制剂生产管理要点：

1.称量　称量用的天平、磅秤应定期由计量部门专人校验，做好校验记录，并在已校验的衡器上贴上检定合格证，每次使用前应由操作人员进行校正。

2.溶解

（1）溶解物料人员应按生产指令书核对原辅料品名、批号、数量等情况，并在核料单上签字；原辅料称量过程中的计算及投料，应实行复核制度，操作人、复核人均应在原始记录上签字。

（2）溶解药液各种成分。

（3）配好的药液应装在清洁容器里，在容器外标明品名、批号、日期、重量及操作者姓名。

3.清场　清场记录和清场合格证应纳入批生产记录，清场合格后应挂标示牌。

4.生产记录　各工序应即时填写生产记录，并由车间质量管理及时按批汇总，审核后交质量管理部门放入批档案，以便由质量部门专人进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品检验合格证书，放行出厂。