第二次成为首辅的严嵩在官场上的政治经验更加丰富。他吸取了第一次失利的教训，在对上对下的政治斗争策略上都有很大的变化。
对于皇上，严嵩采取“一意媚上”的办法，事事注意根据皇上的好恶来处理。严嵩深知，皇上的信任是成功的关键。第二次为首辅后，他大权独揽。此时，皇帝住西苑，喜欢同方术之士接触，朝中大臣只愿见严嵩一人。但明世宗此时并没有完全糊涂，为了防止大权旁落，他“虽其亲礼（严）嵩”，但对其所言并不完全相信。对于严嵩提出的国务处理意见，他有时同意，有时故意采取相反的办法，希望用这种办法来离散严嵩的势力。应该说，皇帝的这种让人捉摸不透的对策是较为高明的。但严嵩却对此有因应办法。当皇帝责备自己的党羽、并要进行惩罚时，严嵩为了救人，他在皇上面前“顺帝意痛抵之”，首先也是对其爪牙进行训斥一番，然后对其过失婉转找理由进行解脱，皇帝听了他的解释后，又不忍处理这些人了。当他要陷害正臣、排斥异己时，“必先称其嫩”，即首先在皇帝面前讲出此人的优点，然后话锋一转，指出此人的不足，这些不足之处又恰恰是皇帝特别忌讳、痛恨的。这样一来，皇帝便对此人产生强烈的憎恶感。严嵩这种“移帝喜怒”的办法，“往往不失”，基本上每次都达到目的。(www.xing528.com)
对于大臣，严嵩采取“顺我者昌、逆我者亡”的办法来进行处置。对于顺从自己意见的大臣，则提拔重用；对于与己为敌的大臣，坚决打击。严嵩打击异己的办法也十分巧妙，往往不露痕迹，让人弄不清原委。具体说来，就是利用明世宗“英察自信，果刑戮，颇护己短”的特点，指出异己者的那些令皇帝讨厌的行为，激怒皇帝，达到“戕害人以成其私”的目的。如嘉靖三十年（1551），沈炼上奏，言严嵩有十大罪，请求弹劾。弹劾未成，沈炼反而被贬谪到保安。严嵩对沈炼十分痛恨，一心想弄死他。嘉靖三十六年（1557），“蔚州妖人阎浩”案发，严嵩及其子严世藩指使党羽宣大总督杨顺等人，将沈炼名字列入案中，这样沈炼被处斩于宣府市。嘉靖三十二年（1553），杨继盛上书，揭发严嵩“十大罪”“五大奸”，严嵩想令刑部处决杨继盛，但明世宗不想杀他，只是令人将他关起来。严嵩对活着的杨继盛十分害怕，为了不“养虎遗患”，严嵩在嘉靖三十四年（1555）一个估计皇帝必然批准的决案中，将杨继盛的名字列入其中，杨最后被杀，“弃西市”。同样用这种办法，严嵩将谢瑜、叶经、童汉臣、赵锦、何维柏、吴时来、徐学诗等人或弹劾或处死。史载“他所不悦，（严嵩）假迁除考察以斥者甚众”，而且“皆未觉有迹也”。（《明史·严嵩传》卷三百八）
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