神秘的量子生命：呈现了一场精心编排的分子舞蹈

一场精心编排的分子舞蹈

玛丽·施魏策尔用来分解古老的霸王龙胶原蛋白纤维所用的酶与杰尔姆·格罗斯在青蛙体内发现的酶是同一种。你应该记得，这种酶可以用来分解蝌蚪的细胞外基质以便蝌蚪的组织、细胞和生物大分子可以被重新组装形成成年的青蛙。胶原蛋白酶在恐龙内具有完全相同的功能，而且时至今日，依然在我们体内扮演着同样的角色：在发育期间和受伤以后，分解胶原蛋白纤维来保障主体的生长和组织的重塑。

为了能够实际观察该酶促反应，我们将从理查德·费曼的著名演讲中借用一个想法，该演讲可以说改变了科学的走向。1959年，费曼在美国加州理工大学向观众发表了题为“别有洞天在深处”（There’s Plenty of Room at the Bottom）的主题演讲，该演讲被广泛地视为纳米技术领域的思想基础。纳米技术即在原子和分子层面上展开工程的技术。据说，费曼的想法还启发了1966年的科幻电影《神奇旅程》（Fantastic Voyage）。在这部电影中，一艘潜艇及艇上的船员都缩到足够小，然后被注入一位科学家的体内，他们的任务是发现并清除这名科学家脑部有致命危险的血栓。为了探究胶原蛋白酶的工作原理，我们将在想象中乘着纳米潜艇踏上征程，旅途的目的地是蝌蚪的尾巴。

首先，我们必须先找到一些蝌蚪。在当地的一个池塘里，我们发现了一窝蛙卵，然后，我们小心翼翼地捧起这一掬果冻一样的、带着黑点的小球体，将它们移到一个玻璃水箱中。没过多久我们就可以观察到蛙卵内的蠕动，几天之内，小蝌蚪就从卵中孵出来了。我们对放大镜下小蝌蚪的主要特征进行了快速记录：相对很大的脑袋上有一张小嘴；嘴上有个鼻头；眼睛长在两侧；又长又壮的尾鳍前是一对羽状的鳃。之后，我们给蝌蚪提供充足的食物（藻类），并且每天进行观察。

我们发现，在开始的几周里，蝌蚪的形态变化可谓微乎其微，但其长度与体围的增长速度之快却令人震惊。到了大约第八周的时候，我们注意到蝌蚪的鳃逐渐缩回体内，并显露出前肢的痕迹。再过两周，蝌蚪的后肢开始从健硕的尾巴根部长出。在这个阶段，我们必须进行更加频繁的观察，因为蝌蚪变态发育的变化速度似乎正在加速。之后，蝌蚪的鳃与鳃囊完全消失，它的眼睛也转移到头部更高的地方。在蝌蚪的前端发生着巨大变化的同时，它的尾巴开始萎缩。这正是我们一直等待的线索：从此刻起，我们将登上纳米潜艇，驶入水箱，去探索大自然最非凡的变化。

随着我们的潜艇越变越小，我们可以看到青蛙变态发育的更多细节。比如，蝌蚪的皮肤发生了巨大的变化，变得更厚、更韧，还嵌着分泌黏液的腺体，以保证它在离开池塘，跃上陆地后能够保持皮肤的湿润和柔软。我们潜入其中一个腺体，由此可以穿越蝌蚪的皮肤。在通过数层细胞壁垒之后，我们来到了蝌蚪的循环系统。

顺着蝌蚪的静脉和动脉航行，我们可以从内部观察到发生在其身体里面的变化。由囊状物开始，蝌蚪的肺逐渐形成、扩张并充满空气。蝌蚪适合消化藻类的长而盘旋的肠道也变直，成为典型的捕食者肠道。随着软骨被骨骼所取代，其半透明的软骨骨架，包括脊索（从头到尾支撑蝌蚪原始形态的脊柱）变得致密且不再透明。我们继续征程，顺着正在发育的脊索来到蝌蚪的尾部，此时，蝌蚪吸收尾巴用于变身为青蛙的过程才刚刚开始。在如此小的尺度下，我们可以看到带有横向纹理的厚厚的肌肉纤维组成了尾巴的模样。

我们进一步缩小自己的身体，以便进行更精细的观察。缩小的身体让我们得以看到每条肌肉纤维是由许多长条的圆柱状细胞组成的，正是这些圆柱状细胞的节律性收缩为蝌蚪的游动提供了动力。围绕这些肌肉圆柱的是一张由多筋的“绳索”织成的致密网络，这正是我们的调查目标——细胞外基质。基质本身似乎正处于溶解的状态，因为单一的“绳索”正在解开，将固定在其中的肌肉细胞释放出来，使这些自由之身得以加入到规模不断扩大的细胞迁徙中去。这次细胞的迁徙之旅，起点是正在消失的蝌蚪尾部，终点是不断形成的青蛙躯体。

再次缩小，我们停在正在分解的细胞外基质上正在散开的一根“绳索”上。随着散开时其周长不断扩大，我们看到，就像一根真的绳子一样，这条“绳索”其实是由数千条单独的蛋白质线织成的，而每条蛋白质线本身又是一束胶原蛋白纤维。每条胶原蛋白纤维又由三股胶原蛋白线绕成。正如我们之前在讨论恐龙骨骼时所用的比喻一样，这些胶原蛋白线就像是一串氨基酸“念珠”，但同时又互相缠绕在一起，组成更加坚韧的螺旋线结构，有点像DNA的双螺旋结构，但胶原蛋白线是三螺旋结构。在这里，我们终于发现了这次探险的目标猎物：一个胶原蛋白酶分子。这个分子像蛤蜊一样的结构夹在一条胶原蛋白纤维上，顺着纤维滑下，在剪断连接氨基酸“念珠”的肽键之前，先散开了紧密缠绕的三螺旋结构。这条可能会稳定存在数百万年的链条就在瞬间被破坏了。现在让我们把视角放到更大，看看剪断肽键的动作究竟是如何完成的。

这次缩小将我们变到了分子的级别，大小只有几纳米。很难说明这个尺寸到底有多小，所以，为了能让读者有一个更清晰的概念，不妨想想下面这个字母“o”：如果把你从通常的大小缩小到纳米级，那么对你来说，这个字母“o”大约就是整个美国那么大了。在如此小的尺寸下，我们可以清晰地看到细胞内部紧密排列的水分子、金属离子[23]，还有大量不同种类的生物大分子（其中包括许多形状奇特的氨基酸分子）。这个繁忙而拥挤的分子池塘处于持续的搅动和扰动中，其中的分子像第1章中所描述的台球运动一样，不停地旋转、振动、互相碰撞。

在所有这些随机而混乱的分子活动中，形如蛤蜊的酶以一种十分奇特的方式运动，顺着胶原蛋白纤维滑下。在纳米级，我们可以将视野聚焦在沿着胶原蛋白链运动的单个酶上。一眼看去，酶的整体形态满是疙瘩，并没有一定的晶体秩序，像是东拼西凑的组装体，给人一种杂乱无章的错觉。其实，像所有的酶一样，胶原蛋白酶有精确的结构，分子中的每个原子都占据着一个特别的位置。与周围分子的随机碰撞形成鲜明对比，胶原蛋白酶正跳着华丽而精确的分子舞蹈。它将自己缠绕在胶原蛋白纤维上，解开纤维的螺旋状结，精确地剪开在链条中连接氨基酸的肽键，之后再从胶原蛋白纤维上解开自己，顺着蛋白链去剪断下一个肽键。这些运动可不是微缩的人造机械，在分子层面，它们的运作也不是由数以兆计随机运动的粒子像台球一样混乱的运动来驱动的。这些纳米机器正在表演的是一场精心编排的分子舞蹈。为了操纵基本物质粒子的运动，数百万年的自然选择早已精确设置了舞蹈的动作。

为了更近地观察剪开的过程，我们下潜到酶像颚一样的裂缝中，正是这个部位钳住了底物：胶原蛋白链与一个水分子。这是酶的活化中心（active site），其工作就是通过将能量沙漏的颈部扩大来加速肽键的断裂。发生在该分子控制中心精心编排的动作与酶外部和周围的随机碰撞截然不同。可以说，该活化中心在整只青蛙的生命中扮演了极其重要的角色。

酶的活化中心如图2-4所示。通过与图2-3进行对比，我们可以发现，酶将肽键保持在了原本不稳定的过渡态，而要想使肽键断裂，必须先达到这一状态。底物由相对较弱的化学键固定（在图2-4中由虚线表示），该键本质上是底物与酶之间的共用电子对。这样的固定让底物处在一种精确的结构上，酶的分子大颚可以随时将其咬断。(www.xing528.com)

在胶原蛋白酶活化中心里胶原蛋白肽键（粗线表示）断裂的过程。底物的过渡态由粗虚线表示。在底部中心偏左位置的球体是带正电的锌离子；顶部的羧基（COO）来自酶活化中心的谷氨酸。注意：分子间的距离并没有严格地遵循实际的比例。

图2-4　在酶的活化中心中的肽键断裂

当酶的大颚闭合时，其所做的工作可比简单地“咬合”肽键要精细微妙得多：它们提供了催化得以发生的路径。我们注意到，在已固定好的目标肽键下方，直接悬挂着一个巨大的带正电荷的原子。这是一个带正电荷的锌原子（锌离子）。如果我们把活化中心比作酶的颚，那么锌原子就是酶的两颗门牙之一。带正电荷的原子从底物的氧原子那里夺来一个电子，使过渡态稳定存在，从而改变了能量壁垒：沙漏的颈部被变宽了。

剩下的工作由酶的第二颗分子门牙来完成。这是酶自身的氨基酸之一，叫作谷氨酸。它也移到特定的位置，将其带负电的氧原子悬挂在目标肽键之上。它的角色首先是要从拴住的水分子那里夺得一个带正电的质子，然后将该质子转移到肽键一端的氮原子，让氮原子带正电并将肽键的电子对吸引过来。你或许还记得，电子对是化学键中的黏合剂，因此，将电子对拉走就意味着从键合的关节中抽走了胶水，使肽键变弱、断裂。经过一系列的电子重新排布，反应产物及断裂的肽键便从酶的分子大颚中排出。一个原本可能要花上6 800万年的反应在几纳秒内已经完成。

但是，整个过程中到底哪里用到了量子力学呢？为了明白为什么需要用量子力学来解释酶的催化作用，我们不妨先暂停一小会儿，重新思考一下量子力学的先驱们留下的洞见。我们已经提到，在酶的活化中心，一些原子扮演着特别的角色，它们精心编排的运动与内环境中其他地方分子随机的碰撞形成鲜明的对比。在活化中心，高度有序的生物大分子与其他高度有序的生物大分子以非常特别的方式进行互动。这个过程既可以被视为约尔旦的“放大效应”，也可以被看作是薛定谔的“来自有序的有序”：从正在发育的青蛙一路走向微观层面有序的组织与细胞，再到将组织与细胞结合在一起的纤维，再到能使纤维重塑并影响青蛙发育的胶原蛋白酶及其活化中心内基本粒子精心编排的动作。无论我们选择约尔旦或是薛定谔的模型，这里发生的一切显然与将火车推上山丘的分子无序运动大不相同。

然而，是否像薛定谔所说的那样，为了解释这种分子秩序需要在生命中引入一套不同的规则呢？为了发现该问题的答案，我们需要再学一点运行于微观世界中的那套不同的规则。

为了解释像这样精心编排的分子运动有必要引入量子力学吗？我们之前已经讨论过，在没有引入量子力学的情况下，胶原蛋白酶加速肽键断裂的能力可以用化学家们通常用来加速化学反应的几种催化机理来解释。比如，锌离子在酶的活化中心所扮演的角色似乎与佩里格林·菲利普斯在19世纪加速硫酸生产时使用的热铂的作用相类似。这些无机催化剂依靠分子的随机运动而非预设的运动使自己具有催化功能的基团靠近底物，从而加速化学反应。酶的催化难道只是活化中心内几个经典催化机理的简单堆叠吗？难道这样就能提供点亮生命的火种吗？

一直到不久前，几乎所有的酶学家都会给出肯定的回答。标准过渡态理论描述了使中间过渡态时间延长的不同过程，这种理论一直被视为酶工作机理的最好解释。但把所有的影响因素都考虑在内后，几个疑点浮出水面。比如，本章中讨论了几种能够加速肽键分解的反应机理，每一种都有充分的解释，也能单独地使反应速率提高到至多100倍。但即使将所有这些因素都相乘，反应速度最多可以提高100万倍。与酶实际能提高的反应速率相比，这只是个微不足道的数字：在理论与现实之间，似乎有一道令人难堪的鸿沟。

另一个谜题是，酶自身结构的多种改变如何影响酶的活动？比如，像所有酶一样，胶原蛋白酶基本上是一个蛋白质底板，支撑着活化中心的“颚”与“牙”。我们可以推断，改变组成其“颚”与“牙”的氨基酸会对酶的效率造成极大的影响，而事实也确实如此。更令人吃惊的是，如果改变了酶中与活化中心相距很远的氨基酸，同样能使酶的效率大打折扣。为什么这些应该对酶的结构无关痛痒的修饰会引起如此巨大的变化？这在标准过渡态理论中仍然迷雾重重。但是，似乎引入量子力学后一切都能说得通了。我们会在本书的结语再次探讨这个发现。

还有一个问题，那就是过渡态理论至今未能创造出能像真正的酶一样高效工作的人造酶。你可能还记得理查德·费曼的那句至理名言：“凡是我们做不出来的，就是我们还不理解的。”这句话与酶也有关系。虽然关于酶的机理已经知道了很多，但时至今日，还从未有人能够从零开始设计出一种酶，并像自然界的酶那样提高反应的速率。按照费曼的标准，我们还远没有理解酶的工作原理。

但是，让我们回看图2-4并问自己：酶在干什么？答案很显然：酶在分子内或分子间操控着单个的原子、质子和电子。本章行文至此，我们一直把这些粒子看作与电荷团类似，可以在球-棍模型表示的分子中被推来搡去，从一个地方到另一个地方。但是，如我们在第1章中所述，电子、质子，甚至整个原子，与经典的球状物都是大不相同的，因为它们遵循量子力学的规则，比如那些依赖于相干性但通常在宏观层面由于“退相干”过程而不再适用的奇异规则。台球毕竟不是基本粒子的理想模型，因此，为了真正理解发生在酶活化中心内的事情，我们必须把自己先入为主的经典物理观念抛在一边，进入到神奇的量子力学世界中去。在那里，物体可以同时做两件甚至100件事情，互相间可以拥有幽灵般的联结，可以穿越明显无法穿过的壁垒。这样的功绩“台球”可做不到。