调节宿主代谢的肠道因素

肠道共生细菌通过多种机制来调节免疫和影响代谢功能。细菌代谢产生脂肪酸、氧化物酶、蛋白酶和细菌素来防止病原体在肠道繁殖。肠道微生物可下调脂蛋白脂肪酶抑制剂（angiopoietin-like 4或fasting induced adipose factor）导致脂蛋白脂肪酶的持续表达和肝甘油三酯的持续产生。微生物也能通过影响TNF-α等炎性细胞因子的表达来改变胰岛素敏感性，并促进非酒精性脂肪性肝病的发生。饮食是胃肠道微生物构成的一个重要的因素。难消化的膳食碳水化合物是肠道细菌主要的底物，特别是抗性淀粉、膳食纤维、未被吸收的糖、乙醇。这些都通过细菌代谢分解成复杂的单糖和低聚糖，继而分解为SCFA。这一过程中也产生其他代谢产物，如二氧化碳和氢，以及支链脂肪酸、氨、胆碱、胺、酚类、吲哚和硫醇。其中的某些代谢产物不仅是宿主也是肠腔内的共生菌的重要营养物质。胆碱缺乏的饮食与γ-变形菌门降低、Erysipelotrichi升高有关，并与啮齿动物、人类的肝脂肪变性有关（Spencer et al，2011）。胆碱水平的改变通过甲胺的毒性作用可以促进非酒精性脂肪性肝病的发展。SCFA影响炎症介质（TNF-α和TNF-β、IL-6、IL-1β）介导的炎症反应并且阻碍转录因子NF-κB的激活。此外，体内及体外实验已证明丁酸盐可通过刺激脂肪细胞产生瘦素并刺激L细胞分泌GLP1，而丙酸主要在肝脏中对糖异生及脂肪生成起作用。丁酸盐也可作为一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂直接影响基因的表达，并且能够影响DNA甲基化、扩增和分化。

在饮食诱导的肥胖小鼠模型中添加益生元引起双歧杆菌特异性增加，使肥胖症状改善，其中最有可能的机制是通过增加肠道中的SCFA而起作用。同样，膳食脂肪对肠道微生物有不同的影响，高脂肪饮食增加厚壁菌门和变形菌门的数量，继而使炎症加重，此反应通常发生在膳食成分改变后的24小时内。

(www.xing528.com)

图4-1　胆汁酸和SCFA代谢的机制：A.生理状态；B.病理生理状态。肠道菌群介导SCFA发生变化导致胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢的波动，以及肠道通透性的增加，进而加重代谢性内毒素血症的并继发轻微炎症反应。

宿主摄入的营养成分、胆汁酸、肠腔的黏液层和肠道微生物（和它们产生的SCFA）这四大因素相互作用并介导肠道微生物对宿主代谢的影响。这种相互作用影响激素和信号传导分子的表达以及神经元活性和免疫功能（图4-1）。胃肠黏液层分为疏松黏附层和紧密黏附层。杯状细胞产生的保护性黏液层形成一个屏障，并为胃肠道提供润滑剂。由黏液层细胞分泌的多糖是碳水化合物的丰富来源，按重量计，该多糖占肠道内寡糖的50%～80%。不能产生己糖-海藻糖的个体，无法使肠道黏液多糖末端发生糖基化。在抗生素诱导的海藻糖缺乏的动物中观察到其肠道菌群发生了变化，这为研究黏液层和共生黏膜菌的相互作用及其对黏膜菌组成的影响提供了动物模型。饮食诱导的肥胖小鼠的肠道中突柄杆菌属的比例下降，而接受胃旁路手术的小鼠与术前相比此菌比例增加。而富含低聚果糖（肠腔黏液层的主要成分，能激活肠道杯状细胞）的饮食会增加小鼠肠道中突柄杆菌属的比例。