创伤应激下的代谢调节—现代营养学视角

应激状态下，机体神经-内分泌系统及炎性介质、细胞因子等均参与各种代谢活动的调节。代谢调节过程十分复杂，可发生器官、组织水平，也可发生细胞、亚细胞及分子水平。低潮阶段，中枢神经系统、下丘脑在刺激信号传导、调节垂体各种激素分泌及维持内环境稳定中起重要作用。下丘脑可通过自主神经系统及垂体轴影响各内脏器官、组织功能，其中交感神经系统可对各种应激状态包括手术、创伤、烧伤、心肌梗死等作出快速反应。肾上腺髓质是交感神经系统的重要组成部分，创伤应激时肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，肾上腺素可促进肝脏糖原分解和糖异生作用而增加葡萄糖产生量。此外，肾上腺素还可通过刺激胰高糖素释放及抑制胰岛素分泌而影响机体糖代谢活动。Porte等发现肾上腺素可影响胰腺β-细胞，抑制胰岛素释放。Bessey等的研究进一步证实，输注肾上腺素可引起急性胰岛素阻抗。除儿茶酚胺外，创伤后胰高糖素分泌增加，促进肝脏糖异生作用，导致血糖浓度增高。糖皮质激素在创伤应激早期的代谢反应中起重要作用，Sherwin及同事发现，糖皮质激素与胰高糖素和肾上腺素在维持血糖稳定时起相互协调作用，任何一种激素单独使用时仅能导致中等程度及短暂的血糖浓度增高。当这3种激素一起摄入时，则可引起血糖持续明显的增高。

涨潮阶段的主要特征是高代谢、蛋白质分解增加、糖耐量下降和胰岛素阻抗，同时伴有发热、白细胞增高等急性相反应。此时，除大脑继续起着协调作用外，血中糖皮质激素、胰高糖素和儿茶酚胺浓度增高，三者共同作用导致机体一系列代谢变化。糖皮质激素是引起蛋白质分解的主要激素。动物及临床实验证明，糖皮质激素除引起骨骼肌蛋白分解增强外，还可调节氨基酸的代谢，影响骨骼肌中氨基酸的释放及谷氨酰胺的转运，降低骨骼肌细胞内谷氨酰胺浓度。胰岛素在高代谢状态时起着十分重要的作用，其最明显的作用是影响外周胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取。胰岛素与在生物膜上的胰岛素受体结合，可刺激酪氨酸激酶的磷酸化，调节葡萄糖转运蛋白（GLUT-4）活性，从而促使葡萄糖顺着浓度梯度穿过细胞膜进入细胞中。在危重病人，这种胰岛素介导的葡萄糖摄取机制受损，进一步加重了高血糖和胰岛素阻抗。

正常情况下，胰岛素可降低骨骼肌蛋白的净分解，其主要是改变蛋白质的分解而非影响蛋白质的合成。胰岛素的这种降低蛋白质净分解的作用同样见于严重创伤应激后的危重病人。Bessey及Lowe的研究发现，危重病人在低潮阶段胰岛素分泌受抑与机体蛋白质丢失密切相关，早期机体蛋白质丢失来自于内脏的蛋白质，随后骨骼肌的蛋白质分解增加。

甲状腺素可调节蛋白质转运，生理浓度的甲状腺素对于肌肉及其他组织生长是必需的，高浓度甲状腺素可通过刺激蛋白质降解而引起骨骼肌分解。动物实验表明，创伤、感染时血浆T3水平下降，而蛋白质合成抑制、分解增加。从代谢角度看，组织中的激素浓度要比血浆中激素浓度来得重要。因此，有人认为危重病人组织摄取T3增加而使血浆T3水平下降，从而引起机体蛋白质分解增强、合成下降。

生长激素是垂体前叶分泌的多肽类合成激素，它可促进氨基酸的摄取、蛋白质合成及生长发育。实验表明，生长激素是通过肝脏、肌肉中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的释放而起作用。创伤应激时，生长激素可引起糖耐量下降、胰岛素阻抗和脂肪分解增强。

胰高糖素及糖皮质激素可影响脂肪代谢。大鼠摄入氢化可的松可导致脂肪组织中脂肪合成酶及乙酰辅酶A羧化酶活性下降，这两种酶是脂肪酸生物合成的关键酶，它们的活性下降可引起脂肪合成下降。此外，胰高糖素还可抑制肝脏中脂肪合成酶及乙酰辅酶A羧化酶活性，从而抑制肝脏的脂肪酸的合成。

应激状态下机体的糖、蛋白质和脂肪的代谢变化除分解激素的作用外，还与一些细胞因子的作用密切相关。目前认为，创伤、感染等应激时，机体单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞被激活，分泌IL-1、IL-6和TNF等细胞因子。这些细胞因子参与创伤应激时机体碳水化合物、蛋白质及脂肪的代谢。(www.xing528.com)

TNF可明显影响糖代谢，它通过儿茶酚胺的介导促进肝脏葡萄糖产生；此外，还可刺激组织转运和利用葡萄糖。IL-1也可影响糖代谢，大鼠摄入IL-1后可降低血浆葡萄糖水平，其作用被认为是因为降低肝脏葡萄糖产生及增加外周组织葡萄糖的转运和利用；还可抑制糖皮质激素所致的磷酸丙酮酸羧化酶的激活，从而抑制了糖异生作用；此外，还可刺激脂肪及其他组织转运和氧化葡萄糖。

细胞因子可影响全身各组织的蛋白质和氨基酸代谢。IL-1、IL-6、TNF及其他细胞因子可促进骨骼肌蛋白的分解，减少合成白蛋白mRNA的转录，使白蛋白合成减少、分解增加，同时促使白蛋白向血管外间隙转移，从而导致低白蛋白血症。另外，IL-6可调节肝脏急性相反应蛋白的合成。动物实验表明，IL-6可增加大鼠肝脏的α-巨球蛋白、β-纤维蛋白原、半胱氨酸蛋白酶抑制剂及α1-酸性糖蛋白mRNA水平，降低白蛋白mRNA浓度，提示IL-6可影响几乎整个急性相蛋白的合成。在人类，IL-6可刺激急性相蛋白合成。临床上，感染时循环系统中的IL-6浓度增高，IL-6水平与C反应蛋白浓度相关。

TNF可以明显促进脂肪组织中的脂肪动员和肝脏脂肪合成，抑制三酰甘油分解和氧化，从而使血浆三酰甘油及游离脂肪酸浓度增高。其机制与TNF抑制脂蛋白酯酶活性和血浆中可动用的游离脂肪酸增加有关。TNF增加脂肪酸合成具有部位特异性，如仅可在肝脏增加乙酰辅酶A羧化酶活性，促进脂肪酸的合成，但并不影响脂肪组织、肠道及肌肉等组织中脂肪酸的合成，这与这些组织中酶的活性不同有关。

除TNF外，其他细胞因子也影响脂肪代谢，IL-1、TFN-α及TFN-γ可刺激脂肪分解及降低脂肪细胞内脂蛋白酯酶活性。另外，IL-1、IL-6及TFN-α也可刺激肝脏合成游离脂肪酸，但不同的细胞因子是通过不同机制来增加肝脏脂肪酸的合成的。

总的来说，分解代谢、高血糖、持续糖异生作用、蛋白质消耗、负氮平衡、机体细胞总体丢失，是创伤应激时机体的代谢特征。创伤后每天需要300～500g净机体瘦组织群分解作为糖异生的氨基酸来源，而此时机体生化过程所需的能量主要来自脂肪。如果创伤持续，机体通过各种机制导致持续的高分解状态，这种高分解代谢状态反过来又促使蛋白质消耗和营养不良，最终导致机体多器官功能衰竭和死亡。

（吴国豪）