免疫系统对肠道菌群的调节作用与消化系统疾病

肠道免疫系统通过一道物理屏障把肠腔内的细菌分隔开来。结肠的上皮细胞表面覆盖着内黏液层，而大量的共生菌则定植在外黏液层，这就避免了宿主免疫系统与肠道菌群和机械性刺激的直接接触（图6-1）。

肠道免疫系统对共生菌群的结构和功能有显著影响。分泌型IgA对于共生菌群与肠道黏膜上皮细胞的区室化分隔起着非常重要的作用（图6-1）。多聚体IgA跨膜表达于肠上皮细胞表面并以分泌型IgA的形式释放到肠腔内。然后这些分泌型IgA可以与肠腔内的共生菌结合，阻止其穿越肠黏膜上皮屏障。活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶基因的缺陷或突变可能会引起肠道IgA的分泌不足，PD-1缺失也能导致IgA细菌结合能力下降，进而影响肠道菌群的构成（图6-2）。IgA与共生的多形拟杆菌结合后可以改变细菌的基因表达（图6-2）。

中性粒细胞在共生菌的区室化分隔过程中也发挥着一定的作用。当肠道受到病原体侵袭后，中性粒细胞可以游移穿出至肠腔内，“捕获”这些共生菌，形成局部的细胞囊泡，限制其进一步的易位（图6-1）。

图6-1　多种防护限制了对肠道定植菌的免疫反应。肠道不会对共生菌产生不适当的免疫反应。其中的一种机制是，通过厚的黏液层、抗菌肽（比如Reglllγ）、或分泌型lgA阻止定植菌进入上皮。中性粒细胞可以迁移到肠道内腔，限制腔的微生物的渗透。第二个机制涉及肠道定植菌巨噬细胞的微生物低反应性。与系统性组织中单核细胞和巨噬细胞相比，肠巨噬细胞只对微生物刺激表现出低反应性，仅产生数量有限的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）α、IL-12。此外，定植的吞噬细胞自行产生抗炎细胞因子，比如IL-10。第三个机制是效应T细胞对微生物的主动抑制作用。此外，主要组织相容性复合体（MHC）ll+ILCs提呈细菌抗原，它限制了共生-反应CD4+T细胞的激活。

除了将肠腔内的细菌与宿主自身组织进行区室化分隔，胃肠道免疫系统还有多种其他的机制来避免对共生菌产生不适当的免疫应答。肠道内存在着多种调节性T细胞亚群（包括Foxp3+iTreg与合成IL-10的Foxp3-Tr1细胞），都可以抑制共生菌诱导的效应T细胞增殖。而在缺少这些Treg细胞的情况下，共生菌则可以通过促进效应T细胞的增殖而诱发结肠炎。ILC在调节共生菌的免疫应答中发挥着独特的作用。ILC3亚群能够表达MHC Ⅱ，且具有抗原提呈能力。MHCⅡ+ILC通过将细菌表达的抗原呈递给CD4+T细胞，最终可以抑制其活化以及病理性的免疫反应。除了Treg细胞，肠道内的单核吞噬细胞，如巨噬细胞，也能通过吞噬活动和诱发强烈的免疫应答反应来识别和清除细菌，可以合成IL-10和TGF-β等抗炎因子来减少炎症反应。但在胃肠道内，巨噬细胞在细菌的刺激下不会大量合成促炎因子，却可以自发性合成IL-10。因此肠道巨噬细胞虽然能够吞噬穿透黏膜上皮细胞屏障的细菌，但不会引起过度炎症反应。因此肠道免疫系统可能在长期的进化过程中形成了针对固有菌群的多重免疫耐受机制（图6-1）。(www.xing528.com)

图6-2　调节肠道定植菌的免疫系统。IgA调节共生的细菌群落的组成。由RORgt+第3组ILCs诱发产生的lL-22激活肠道上皮细胞产生Reglllγ，这限制了SFB的增长。SFB的过度增长增加了Th-17细胞的数量和Th-17细胞介导的肠道炎症。RORγt+ILCs限制PPs中共生病原体xylosoxidans的扩张。ILCs表达T-bet+限制了某种的共生病原体如肺炎K、Pmirabilis或Htyphlonius。IL-18通过NLRP3依赖的通路由上皮细胞诱导。IL-18限制了共生病原体Prevotellacea和TM7的过度生长，其机制不明。SAA：血清淀粉样蛋白A。

宿主防御肽是一种可由多种细胞和组织产生的具有多样化序列的阳离子双亲短肽，在机体对抗感染及炎症中发挥重要作用。宿主防御肽对宿主肠道正常菌群的组成产生直接影响。例如，潘氏细胞分泌的防御肽既有直接的抗菌活性，又可以通过协同肠上皮细胞的免疫调节作用，来维持肠道的正常微生物菌群。肠道防御肽的缺失可能是炎症性肠病的发病机制之一。

肠道中的多数寄生生物表达LpxF酶，它能够使脂多糖中的磷脂A去磷酸化，从而导致细胞表面的整体负电位下降，进而增强防御肽的免疫能力。防御肽分泌失衡可能会导致体内微生物移位进而导致疾病发生。例如，有研究报道β防御素基因的低拷贝数影响鼻咽部的微生物菌群比例，有助于中耳炎的细菌滋长。合成的宿主防御肽可以选择性地杀死口腔微生物群体中的致病性链球菌突变体，从而改变整个口腔的微生物菌群。目前我们对于宿主防御肽与免疫防御和健康菌群之间的关系的理解还处于初级阶段，但是我们有理由相信，在不久的将来，外源性的宿主防御肽可以应用于促进健康微生物菌群的生长。合成的防御肽有些已经进入临床试验评估阶段。随着宿主防御肽对机体的不同调节作用正在被逐步发现，人工合成的宿主防御肽在炎症性疾病中的应用将迎来井喷局面。