精准医疗：术道皆有为

精准医疗既体现为医学技术的进步，又蕴含着医疗范式的革新，因此，可以从“术”和“道”两个层面来分析其影响。

精准医疗之“术”：对肿瘤、慢性病、罕见病的诊疗

肿瘤是一种复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物的反应也有所不同，因此肿瘤已成为精准医疗的最重要领域之一。正因为如此，奥巴马在启动精准医疗计划时提出，要通过致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而引领一个医学新时代。目前，癌症研究由细胞生物学水平逐渐转变到分子生物学水平，癌症治疗也正逐渐从宏观层面的对症用药，向更微观的对基因用药转变，实现“同病异治”或“异病同治”。例如，靶向抗癌药物吉非替尼（Iressa）和厄洛替尼（Tarceva）最初上市时，在肺癌患者中应用的药品副作用虽较化疗有很大提高，但药效并不是非常显著，仅仅作为肺癌治疗的二线药物。但其后却又发现在携带表皮生长因子受体（EGFR）特定基因突变的肺癌患者中，吉非替尼和厄洛替尼治疗效果显著，因而现在已成为临床治疗这类患者的一线标准治疗药物。这表明，肿瘤基因突变与药物和治疗反应的相关性，而根据基因突变的信息和组合来决定患者的靶向治疗方案是精准医疗的大方向。

高血压、糖尿病等慢性疾病的发病原因与发病机制十分复杂，至今仍不能对它们进行明确阐述。不过，精准医疗为许多慢性病预防和诊治带来了重大革新。例如，通过对糖尿病患者遗传学信息的收集与测定，有望建立可植入芯片智能血糖监测体系，以及根据特定基因型而有针对性地选择药物种类和剂量，从而迈入精准治疗时代。英国学者研究发现，部分以酮症酸中毒起病且需胰岛素治疗的新生儿糖尿病患者存在腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感性钾通道Kir6.2亚单位的基因（KCNJ11）突变，停用胰岛素而采用甲苯磺丁脲可使血糖控制更为平稳。在高血压精准治疗方面，北京阜外医院高血压中心取得了重要突破。该中心专家在临床实践中发现，上皮钠通道蛋白γ亚基的致病基因突变导致的“假性醛固酮增多症”（即Liddle's综合征）与“原发性醛固酮增多症”非常相似，因此临床极易误诊、误治。但只要通过基因检测，就可以发现两者的差异，据此更换相应治疗方案后就可恢复血压、血钾，并将其长期维持在正常范围。目前，北京阜外医院高血压中心研究人员已经通过基因诊断确诊Liddle's综合征患者30多例。

罕见病是指那些患病率极低的疾病。从现有医学研究的结果看，罕见病中有80％为遗传性疾病，即以基因异常为主要致病原因的疾病。目前，针对遗传性疾病的治疗手段主要包括饮食治疗、药物治疗、手术治疗、干细胞治疗和基因治疗。伴随精准医疗概念的提出，能够从根本上针对目标基因的基因治疗为罕见病药研发带来了新的希望。根据治疗需要，基因治疗有选择地从某一生物细胞中提取分离出某一基因，或者人工合成某一基因，然后通过运载体转移到另一种具有缺失型基因的细胞中，使其与该细胞的DNA结合，进行重组或替换，改变其遗传结构，从而达到治疗目的。

专栏8-5

“英国病人”新传

英国女童Layla Richards（蕾拉·理查兹）出生后14周被诊断出罹患急性淋巴细胞白血病。她接受了几次化疗，也接受了骨髓移植。但是7周后，医生告诉她的父母，白血病又回来了。到这个阶段，通常已经无药可治了。但Layla的父母坚决不放弃，于是Layla的主治医生们向伦敦大学学院的Waseem Qasim（瓦泽姆·犬西姆）教授请求帮助，后者正在研究一种基因疗法。

基因疗法的基本思想是去除病人身体内的免疫细胞，用基因工程来改造它们，使其具备攻击癌细胞的能力，再将经过基因改造的细胞放回病人的身体内。一些实验是加入一种称为CAR19的受体的基因，它位于T细胞外面。经过基因改造后，T细胞能够搜寻和杀死表面携带有CD19蛋白的所有细胞。

改造每位病人的T细胞并不容易。而Layla体内的T细胞已经所剩无几。于是，Qasim教授的团队为她开发了一种“现成”疗法，改造健康捐赠者体内的T细胞。为了防止捐赠者的T细胞被受赠者体内的细胞识别为外来细胞而引起排异反应，Qasim教授的团队采用基因编辑的方法，关闭了捐赠者细胞上的一个基因，使得受赠者体内的细胞无法识别出它们是外来细胞。

但是，还有一个困难需要克服。受赠者的免疫系统也会把不符合的T细胞识别为外来细胞并攻击它们。在患白血病的病人中，这并不是一个问题，因为他们接受了很多药物来破坏免疫系统。但是，其中一种药物（一种抗体）也会破坏捐赠者的T细胞 所以Qasim教授的团队还关闭了捐赠T细胞上的另一个基因，让它们对那种抗体隐形。

在接受了1毫升经过基因编辑的免疫细胞（Ucart19细胞）输入后，Layla虽然出了点皮疹，但是其他一切正常。Layla在隔离病房中度过了几个月时间后，2015年11月5日，医生宣布，她的白血病已经完全治愈！精准医疗的理念和技术挽救了这位英国小病人的生命，创造了医疗史上又一个奇迹。(www.xing528.com)

精准医疗之“道”：推进医疗民主化

精准医疗理念自从提出以来，就有众多倡导者高呼，它会有力推动医疗民主化。在医疗健康领域的高科技英雄埃里克·托普看来，以人体的数据GIS为基础的个体化医疗（见图8-4），会对健康医疗领域的平等产生革命性影响。

精准医疗范式对医疗平等的影响，首先体现在医患关系的平等化上。当基因测序可以通过23andMe这样直接面向用户的公司实现时，当具有相似病情的患者可以通过在线医疗社区相互学习时，当医疗物联网蓬勃发展时，医疗信息的准确传播和高质量交流成本的大幅下降，将使患者与医生的知识鸿沟变得不再是不可逾越，这的确可能会让医生失去他们在传统医疗模式中的家长式地位。

并且，尽管精准医疗服务与其他任何技术创新一样，一开始几乎都是那些金字塔顶端的人在享受。但是，从长期的角度看，“旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家”，精准医疗范式所带来的医疗技术进步，最终必然会让普通百姓享受到诊断效果更好的医疗服务，从而改变不同人群在获得医疗服务上的不平等的现状。

图8-4 人体地理信息系统（GIS）

资料来源 ：根据 Eric .Topol，2014，“Individualized Medicine from Prewomb to Tomb”，Cell，Vol.157，No.1，pp.241-253绘制

专栏8-6

久病成良医的金·古德赛尔

她曾是铁人三项世界级比赛的专业选手。1999年，她却被确诊为患有极其罕见的心脏病——心律失常性右室发育不良（ARVD）。该病的发病率仅为1/10000，金·古德赛尔第一次感受到死亡的威胁。接受了医生为她做的手术后，她依然正常生活。但从2010年开始，她的健康状况急剧恶化，开始出现肌肉无力及多种神经系统疾病的症状，最终被诊断出患上了罕见的轴索型腓骨肌萎缩症（CMT）。这种病发病率约为1/2500。金·古德赛尔很惊讶，她怎么会患上这两种罕见病？毕竟，同时罹患这两种罕见病的概率实在太低了。

金·古德赛尔不相信她只是因为运气不好，于是开始了艰难的自我救治历程。尽管没有任何医学背景，但她花了无数日夜来阅读晦涩难懂的医学、生物学、遗传学等领域的书籍。最终，金·古德赛尔发现，有一种罕见的基因突变（LMNA基因突变），能够把她心脏和神经系统的疾病联系在一起。经过对LMNA基因进行测序后，发现她的这个基因确实存在突变。