泊洛沙姆对共聚物中聚氧乙烯比例敏感的水溶性特性与起昙现象研究

1.化学结构和制备

泊洛沙姆（Poloxamer）是聚氧（化）乙烯/聚氧（化）丙烯共聚物的非专利名称，该类共聚物最早由美国Wyandotte公司生产，商品名为普朗尼克（Pluronic），已被2010年版《中国药典》二部收载。泊洛沙姆是以1mol丙二醇与（b－1）mol环氧丙烷为原料，在碱金属的催化下，先行聚合成含b个链节的聚氧（化）丙烯链段，再与2a mol环氧乙烷加成聚合即得。基本反应过程如下式。

常用催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，聚合结束后，需使用酸中和体系中的碱。共聚物的分子量大小受原料用量及配比、催化剂种类和浓度以及原料中的水分、反应温度等影响。例如，以氢氧化钾为催化剂时，合成产物的分子量一般在104以下，分子量随催化剂用量的增大而降低。

根据聚合物中环氧乙烷和环氧丙烷的比例不同，泊洛沙姆具有一系列不同大小分子量的品种，其命名规则是在Poloxamer后附加上三位数字的编号：前两位数字乘以100为聚氧丙烯链段的分子量；后一位数字乘以10为聚氧乙烯链段分子量在共聚物中所占百分比。例如，Poloxamer 188，编号的前两位数字是18，表示聚氧丙烯链的分子量为18×100＝1 800 （实际为1 750，取整数）；后一位数字是8，表示聚氧乙烯链分子量占总数的80％，由此推算该共聚物的分子量为9 000（实际为8 350）。在Poloxamer的命名规则中，若最后一位数是5以下，则共聚物为半固体或液体；若最后一位数是7或8，则共聚物是固体。表5.3.4列举了各种型号Poloxamer的平均分子量、聚氧丙烯链节数（P.O.）、聚氧乙烯链节数（E.O.）等理化性质。

表5.3.4 普朗尼克共聚物的理化性质

注：1.E.O.为聚氧乙烯单元数；

2.P.O.为聚氧丙烯单元数；

3.HLB为亲水亲油平衡值；

4.CMC为临界胶束浓度。

2.性质(https://www.xing528.com)

泊洛沙姆为蜡状的白色或无色液体或固体，固体密度为1.06g/cm3，其物理化学性质与型号规格有关。

（1）溶解性。泊洛沙姆是由不同比例聚氧乙烯链段和聚氧丙烯链段构成的嵌段共聚物，其中聚氧乙烯链段分子量的比例为10％～80％，聚氧乙烯的相对亲水性和聚氧丙烯的相对亲油性决定了泊洛沙姆具有不相同的表面活性，且有从油溶性到水溶性的多种产品，属于非离子型表面活性剂。泊洛沙姆的水溶性随共聚物中聚氧乙烯比例的增加而增大。聚氧乙烯链节数低的Poloxamer 401，Poloxamer 402，Poloxamer 331，Poloxamer 181等几乎不溶于水或溶解度很小（溶质质量分数＜1％），聚氧乙烯比例在30％以上者，则无论分子量的大小，在水中均易溶解（溶质质量分数＞10％）。除了极少数低聚氧乙烯含量的共聚物（如Poloxamer 101，Poloxamer 122）外，绝大多数的泊洛沙姆在矿物油和乙二醇中不溶。泊洛沙姆易溶于乙醇和甲苯，但分子量较大和聚氧乙烯比例高者（如Poloxamer 188）难溶于丙二醇。

（2）昙点。泊洛沙姆水溶液加热时，由于其水合结构被破坏形成疏水链构象而发生起浊或起昙现象。昙点随泊洛沙姆中亲水性链段的比例增加而增大，聚氧乙烯部分分子量在70％以上的泊洛沙姆，即使浓度高达10％，在常压下加热至100℃，不发生起昙现象。1％的Poloxamer 188，Poloxamer 185，Poloxamer 184，Poloxamer 183，Poloxamer 182， Poloxamer 181的昙点分别为＞100℃，82℃，61℃，34℃，32℃，24℃。在聚氧乙烯比例相同时，分子量越大，昙点越低。1％的Poloxamer 101，Poloxamer 181，Poloxamer 231， Poloxamer 331，Poloxamer 401的昙点分别为37℃，24℃，20℃，15℃，14℃。溶液浓度越高，昙点越低。

（3）表面活性。泊洛沙姆的亲水亲油平衡值（HLB）从极端疏水的Poloxamer 401 （HLB＝0.5）到极端亲水的Poloxamer 108（HLB＝30.5），随亲水的聚氧乙烯链段比例增大而升高。在聚氧乙烯链段比例相同的情况下，分子量越小者，HLB越高。可根据需要选择适宜的泊洛沙姆单独使用或配合使用，获得所需的HLB。泊洛沙姆在水中能够形成以聚氧丙烯链段为内核、以聚氧乙烯链段为栅状层的胶团，可能形成单分子胶团，也可能形成由2～8个大分子缔合而成的胶团。泊洛沙姆的增溶能力较弱，原因如下：①聚氧丙烯作为疏水基团与非极性或弱极性化合物的亲和力不强；②大量醚氧原子的存在使内核具有亲水环境；③与小分子表面活性剂相比，在相同浓度下，胶团数量少。

3.应用

据文献报道，泊洛沙姆是目前唯一使用在静脉乳剂中的合成乳化剂，其中Poloxamer 188具有最佳的乳化性能和安全性。分子量较大的亲水性泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶和滴丸剂等的基质材料。在口服制剂中，水溶性泊洛沙姆用作增溶剂、分散剂、助悬剂、蛋白质分离的沉淀剂和消泡剂；在化妆品中用作润湿剂和香精的增溶剂等。由于一般水溶性聚合物（如PEG）难以与最终产品分离，而泊洛沙姆不溶血，且处理血浆过程在室温和低温条件下进行，近20年来，泊洛沙姆已作为生化试剂成功地应用于白蛋白、免疫、血清球蛋白、第八因子浓缩制剂和复合凝血酶原等的分离与精制。近年来，常利用泊洛沙姆制备水凝胶来实现药物的缓控释，如埋植剂、长效滴眼液等。其常用浓度为：脂肪乳剂或胶囊0.3％，香料增溶剂0.3％，全氟碳静脉乳剂2.5％，凝胶剂15％～50％，铺展剂1％，稳定剂1％～5％，栓剂基质5％～90％，片剂包衣10％，片剂赋形剂5％～10％，润湿剂0.01％～5％。

4.安全性

目前药典规格中，泊洛沙姆只供口服用，我国自行研制的泊洛沙姆已投入生产。经大鼠、小鼠和狗等多种动物口服、注射及眼黏膜、皮肤接触的毒性和刺激性试验均表明，泊洛沙姆的安全性高，毒性低，生物相容性好，无刺激性和致敏性。分子量越大，聚氧乙烯部分比例越高者，可使用的剂量就越大，例如，大鼠口服Poloxamer 188的LD50为9.4g/kg，大鼠静脉注射的LD50为7.5g/kg，在体内不发生代谢，以原形由肾脏排出。