PD-1/PD-L1抑制剂的应用前景及发展趋势

免疫检测点是指免疫系统中存在的抑制性信号，对维持自身免疫耐受和调节生理情况下机体免疫反应的持续性和强度有重要作用。利用免疫检测点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤免疫逃逸的重要机制。阻断免疫检测点可有效增强机体内源性抗肿瘤免疫效应。

PD-1（programmed cell death protein 1）即程序性死亡受体1，属于CD28/CTLA-4家族的免疫受体。正常生理情况下表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞（DC）表面的PD-1可与处于抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）表面的程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1，即B7-H1）、PD-L2（即B7-DC）等相互作用，抑制T细胞的过度活化，起免疫负调控作用，维持机体免疫稳态。

然而，在许多类型的肿瘤中，肿瘤细胞表面往往异常高表达的PD-L1分子，与肿瘤浸润T细胞表面的PD-1分子结合，从而抑制T细胞的正常活化，避免肿瘤细胞被T细胞杀伤，最终实现肿瘤的免疫逃逸。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的抗体，阻断肿瘤PD-L1和T细胞PD-1的结合，消除这一免疫抑制效应，使得T细胞重新被激活，识别并杀伤肿瘤细胞。与其他治疗性抗体不同之处在于，这类抗体能够直接作用于自身免疫系统，重新激活免疫细胞使其恢复杀伤肿瘤细胞的能力；此外，由于T细胞具有记忆能力，被激活的T细胞能够长期保持杀伤肿瘤细胞的能力，从而维持机体对肿瘤的免疫应答。

目前上市的PD-1/PD-L1抑制剂包括PD-1抗体派姆单抗（Pembrolizumab）、纳武单抗（Nivolumab）和PD-L1抗体Atezolizumab、Avelumab及Durvalumab。

派姆单抗是第一个获批用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和用含铂类药物化疗后疾病进展的抗PD-1的抗体，为人源化IgG4-κ型单抗，相对分子质量约为149000；派姆单抗被美国FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌、结肠癌等。(www.xing528.com)

派姆单抗目前主要有两种包装规格：每瓶50 mg（冻干粉末）和100 mg/4 mL（溶液）。注射用冻干粉需配制和稀释后静脉滴注，配制的溶液pH为5.5，每2 mL含50 mg抗体药物、3.1 mg L-组氨酸、0.4 mg聚山梨酯80及140 mg蔗糖。注射液是无菌、不含防腐剂、透明至轻微乳白色、无色至微黄色的溶液。每1 mL溶液含有25 mg抗体药物、L-组氨酸、聚山梨酯80、蔗糖及注射用水。

用于含铂类药物化疗后疾病进展的复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的剂量为成人每3周200 mg/kg，用于NSCLC和黑色素瘤的剂量是每3周2 mg/kg，进行一次30 min以上的静脉滴注。

Atezolizumab是美国FDA批准上市的第一个PD-L1抑制剂。它是抗PD-L1的人源化IgG1-κ型单抗，由CHO细胞生产，其中Fc段经改造后无糖基化修饰，相对分子质量约为145000。Atezolizumab能阻止PD-L1与PD-1和B7.1的相互作用，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌；欧盟委员会还批准其用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

Atezolizumab主要包装规格为1200 mg/20 mL注射液，是无菌、不含防腐剂、无色至微黄色的溶液。每1 mL溶液含有60 mg Atezolizumab、16.5 mg冰醋酸、62mgL-组氨酸、821.6 mg蔗糖和8 mg聚山梨酯20，pH为5.8。推荐剂量是每3周60 min静脉滴注1200 mg，直到疾病进展或发生不可接受的毒副作用。使用Atezolizumab不需要在肿瘤标本中测试PD-L1的表达，但可以作为患者选择时的指导。