核酸类药物的临床应用情况简述

（一）抗病毒治疗

核酸类药物在抗病毒治疗中具有非常重要的作用。它可以直接抑制与人类疾病相关的RNA病毒的复制，从而发挥抗病毒的作用。目前核酸类抗病毒药物的研究主要是针对人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒，另外还包括呼吸道合胞病毒、脊髓灰质炎病毒、流感病毒、疱疹病毒等。

福米韦生（fomivirsen）是美国FDA批准上市的第一个反义核酸药物，由21个硫代脱氧核苷酸组成，序列为5'-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3'，主要通过玻璃体内注射，治疗艾滋病患者并发的巨细胞病毒性视网膜炎。其不良反应最常见的是眼内压升高，轻至中度的眼前、后房炎症反应，多数不需处置或局部使用皮质激素治疗。

全世界乙型肝炎病毒慢性感染者超过3亿，其中每年因肝硬化、肝功能衰竭和肝癌而死亡的人数超过80万。美国药企开发了用于治疗乙型肝炎的siRNA药物ARC-520，它通过RNAi作用抑制乙型肝炎病毒增殖关键蛋白的表达，从而抑制乙型肝炎病毒的体内增殖，并通过增强机体的免疫系统达到对残余病毒进行清除的目的。ARC-520目前已进入Ⅱ期临床试验。

全世界丙型肝炎病毒感染人数超过1.5亿，丙型肝炎病毒的感染最终可导致肝衰竭、肝癌等严重后果。研究者研发了靶向丙型肝炎病毒的siRNA药物TT-034，该药由腺相关病毒载体携带3种抗病毒短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA），通过递送至宿主被感染细胞的细胞核中，从而抑制丙型肝炎病毒的复制。TT-034目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

此外，针对烈性病毒性传染疾病，核酸类药物也能发挥重要作用。如TKM-Ebola可靶向埃博拉病毒基因组中的多个位点，从而抑制病毒的复制。

（二）抗肿瘤治疗(www.xing528.com)

RNAi技术的发展让人们看到了治愈肿瘤的希望。传统的小分子药物主要是在蛋白质水平发挥抑制肿瘤的效果，而核酸类药物则是在基因水平特异性地阻断癌基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长，达到治疗肿瘤的目的。目前绝大部分抗肿瘤的核酸类药物仍处于早期临床试验研究阶段。

2010年，用于治疗黑色素瘤的药物CALAA-01可特异性阻断其靶基因核苷酸还原酶M2亚单位RRM2的翻译，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。但在完成Ⅰ期临床试验后，由于疗效和不良反应问题最终被终止研究。2014年美国开始了DCR-MYC药物的Ⅰ期临床试验，它可用于治疗MYC驱动的实体瘤、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。2014年TKM-PLK1药物进行了Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其靶基因为polo样激酶1（PLK1），用于治疗肝癌；同时还针对胃肠神经内分泌肿瘤和肾上腺皮质癌进行了Ⅱ期临床试验。靶向癌基因K-ras突变体的siRNA药物siG12D LODER，用于治疗胰腺癌，已完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验，目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

（三）其他疾病

除了抗病毒、抗肿瘤等作用外，核酸类药物还在心血管疾病、代谢性疾病、纤维化病变及一些罕见病的治疗中发挥重要作用。例如第一个进入临床试验的siRNA药物Bevasiranib，为针对血管内皮生长因子（VEGF）的药物，主要用于治疗渗出性老年性黄斑变性。该病主要是由于视网膜后血管大量生长，患者出现严重的不可逆性视力损伤。眼部注射Bevasiranib可下调VEGF基因的表达，有效减少新生血管数量。但因其Ⅲ期临床试验效果不佳，于2009年被终止研究。

核酸类药物的临床应用尽管目前还处于初级阶段，但是随着多种核酸类药物的设计开发和制备工艺的不断优化，将会有更多的核酸类药物通过临床研究并最终进入临床治疗。可以预见的是在不远的将来，核酸类药物在治疗感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、心血管疾病、移植排斥反应等方面将发挥越来越重要的作用。