生物技术药物临床试验的安全性评价

生物技术药物的临床试验安全性评价是指在患者/健康志愿者体内进行的相关药物系统性研究，旨在证实受试药物的药效、不良反应及其在体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性等情况。药物上市前的临床试验是对药物安全性和有效性的确认，从而为新药注册上市提供临床依据。无论是化学药物还是生物技术药物，其临床试验安全性评价都必须严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP），根据药品上市前不良反应监测（adverse drugs reactions monitoring，ADRM）的特点对新药进行相应安全性评价，其质量控制和管理办法必须遵守《药物临床试验质量管理规范》《药品注册管理办法》《中华人民共和国药品管理法》等。新药的临床试验必须遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》等中的各种规定。如果临床试验涉及多国间的合作，则还需符合不同国家的相关法规、科学伦理问题等，这均是临床试验的基本原则。我国的GCP条例自2003年实施，要求所有进行临床试验的药物都要参照GCP标准执行。对于生物技术药物的临床试验安全性评价应做到精准可控，需严格遵守GCP中相关质控标准：所有试验人员严格按照既定的试验方案和各项标准操作规程（standard operating procedure，SOP）进行操作；定期验证试验系统与校准仪器设备；数据的记录要及时、直接、准确、清楚；经常检查数据记录的准确性和完整性；数据的统计处理应采用经典可靠的统计软件，在临床试验中特别强调试验记录的质量控制。

在药物的临床试验安全性评价过程中，相关机构应最大限度地降低试验风险，严格保护受试者的生命安全和有效权益，包括受试者能否得到有效的治疗，是否会受到毒副作用的侵害，以及安慰剂使用的合理性等。为了确保药物临床试验安全性评价的正常进行，同时最大限度地保护受试者的生命安全，风险评估（risk assessment）则显得尤为重要。风险评估指发现和确定药物相关风险的性质、发生频率和伤害程度，贯穿药物开发的整个阶段，从产品的早期发现，经过上市前研发各个阶段直至新药获批上市。药物的临床试验安全性评价实际上也属于风险评估的范畴，通过相应试验对受试药物的药效和毒理作用进行研究，可规避药物给患者带来的潜在伤害。任何一类新药的风险评估均包括数量和质量两个方面。数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验安全性评价开展情况，具体包括试验设计与实施、结果分析、不良事件报告、归类、判断、分析总结等过程的质量。

生物技术药物的临床试验包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，其中Ⅰ期临床试验在正常人体内进行，主要目的为评价生物技术药物在正常人群中的安全性和耐受性，同时确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。Ⅰ期临床试验的样本数量为30～50例；Ⅱ期临床试验一般在100～200例患者中初步验证生物技术药物的药效，通过随机试验和对照试验评价受试药物针对目的适应证的疗效及其安全性，同时为后续临床试验初步确定给药剂量和给药方案；Ⅲ期临床试验的规模一般较大（病例数大于500例），目的是在更大范围内验证受试药物的安全性和有效性，同时进一步探索药物剂量与疗效的关系，研究药物对更广泛人群、疾病的不同阶段是否有一定的效果，同时研究合并用药的可能性；Ⅳ期临床试验一般在新药投入生产以后进行，又被称为上市后临床试验或上市后药物监察（post-marketing surveillance，PMS），其目的是对已在临床广泛使用的新药进行社会性考察，着重监察其不良反应并对其安全性进行跟踪监察，同时进一步考察药物对患者经济情况和生活质量的影响。Ⅳ期临床试验的观察例数一般不超过200例，一般不需要对照组别，但需在多家医院进行，同时应注意对长期疗效、禁忌证、不良反应和使用注意事项等进行再次评估，以便及时发现潜在的长期不良反应。

近年来，美国FDA和欧盟指南中针对药物临床试验中需要特殊关注的安全性问题提出了一定的要求，目前规定，澄清相关严重不良反应是新药申请的重要内容之一，具体内容：药物相关的心脏QTc间期延长；药物相关的肾脏毒性；药物相关的肝脏毒性；药物相关的骨髓毒性；药物-药物相互作用；药物代谢的多样性问题。

在临床研究中，若相应临床计划正确实施，则可以发现新药是否具有上述特殊性。虽然美国FDA认为在所有的新药申请审批过程中均要解决上述问题，但妥善解决这些问题并不一定要获得额外的数据或开展额外的试验。但对于心脏QTc间期延长一类的问题，一般需要进行指定的临床前和临床研究。上述药物的潜在不良反应多与生物技术药物相关，因而进行生物技术药物的新药申报时需重点关注。此外，对于细胞因子、重组蛋白和抗体药物以及其他基于细胞、组织和基因治疗的生物技术药物，应当根据其性质，对额外的问题进行评价，具体问题包括以下3个方面。(www.xing528.com)

（1）对免疫原性、中和抗体形成的发生率和后果、与结合抗体形成有关的潜在不良事件/不良反应的可能性进行评价。

（2）用于基因治疗的生物技术药物，应注意其在非靶向细胞间的转染和感染性传播，以及用于持续转染的产品的遗传稳定性。

（3）对于涉及细胞治疗的生物技术药物，需特别注意其在非靶向细胞中的分布、迁移，并对此进行不良反应/不良事件的评估，长时间使用此类药物可能带来如细胞死亡等类型的毒副作用。

总体来说，判断一个药物是否安全有效，需通过对风险/获益的综合评价来确定，患者获益与风险比例最大化的研发思路应该贯穿药物研发上市的整个生命周期。