药物制剂稳定性基础知识解析

一、药物制剂稳定性概述

药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定、可靠。一个制剂从原料药提取、合成到生产、运输、贮存、销售，直至患者使用，基本内容是稳定性研究。

药物制剂的稳定性主要包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性，主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，产品变质、腐败。

进行药物制剂稳定性的研究，就可以通过测定药物的降解速度来选择辅料、设计处方、设计工艺、贮藏条件等；科学地进行剂型设计，提高制剂质量；可以预测和确定药物制剂的有效期，保证用药的安全有效；了解影响反应速度的因素；可以采取有效措施，防止和延缓药物制剂的降解。

二、药物稳定性的化学动力学基础

化学动力学研究化学反应在一定条件下的速度规律、反应条件（浓度、压力、温度等）对反应速率与方向的影响，以及化学反应的机理等。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。

1.零级反应　反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。

2.一级反应　反应速率与反应物浓度的一次方成正比。

3.伪一级反应处理　反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。

4.有效期和半衰期　通常将反应物消耗一半所需的时间称为半衰期（half life），记作t1/2。而按化学稳定性考察，根据药物降解动力学可以计算出药品的有效期（expiry date）t0.9。

三、制剂中药物的化学降解途径

水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。

1.水解　水解是药物降解的主要途径之一，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。(www.xing528.com)

（1）酯类药物的水解：代表药物为盐酸普鲁卡因，其水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。另有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品等。对羟基苯甲酸类也有水解的可能，在制备时应引起注意。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，内酯在碱性条件下易水解开环，可以产生水解。酯类水解后产生酸，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，提示有水解可能。

（2）酰胺类药物的水解：代表药物有氯霉素、青霉素、头孢菌素类、巴比妥类等。另有利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属于此类药物。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。

（3）其他药物的水解：阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解加速。另外，如维生素B、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用。

2.氧化　氧化是药物降解的另一主要途径。这类药物主要有酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物。药物氧化后，不仅效价损失，还可能产生颜色或沉淀。有些药物即使极少量被氧化，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量。

（1）酚类药物：这类药物分子中具有酚羟基易氧化变色，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。

（2）烯醇类：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。

（3）其他类药物：芳胺类，如磺胺嘧啶钠；吡唑酮类，如氨基比林、安乃近；噻嗪类，如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳碳双键的药物，如维生素A或D的氧化是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响，以保证产品质量。

3.其他反应

（1）异构化：异构化使药物活性降低甚至没有活性，所以在制备和贮存中应注意防止此现象出现。如左旋肾上腺素在pH为4的条件下会发生外消旋化作用导致活性降低50%；毛果芸香碱在碱性条件下发生差向异构化，失去活性。

（2）聚合：是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。如氨苄西林的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，生成二聚体继而生成高聚物。高聚物可诱发氨苄西林过敏反应。

（3）脱羧：如对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羟，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。