乙肝研究中有哪些亟待解决的问题？

由于西方国家乙肝流行率低，而亚太地区，尤其是我国乙肝流行率仍维持在较高水平。对于乙肝研究领域存在的许多亟待解决的问题，因此，只能依靠亚太地区的科研工作者来解决。据我国专家的归纳，主要的有下列有待解决的七大问题。

（1）儿童乙肝治疗：由于现有已批准上市的治疗慢性乙肝的抗病毒药物，多数未被批准用于治疗儿童乙肝患者。因此，用于治疗儿童慢性乙肝的药物就较缺乏，尤其是在我国。因为现已批准治疗慢性乙肝的药物大多数未完成在儿童受试者中的临床研究，所以无法提供可靠的循证医学证据。

（2）如何无创评估肝病严重程度和随访：评估肝纤维化程度对选择抗病毒治疗的人群以及评估抗病毒疗效都非常关键。无创肝纤维化评估手段，特别是Fibroscan对严重肝纤维化的判断有很好的评估效能，但目前还没有无创肝纤维化评估手段在抗病毒治疗过程中的动态变化研究。侯金林教授等所开展的抗病毒治疗过程中肝活检与无创肝纤维化（包括血清学指标和Fibroscan）的动态变化临床研究，有可能促进发展和提供数据支持。

（3）HBsAg定量和个体化治疗：HBsAg定量检测已用于一些疾病的自然史、干扰素治疗疗效预测，也用于探索个体化治疗，但仍需要更多的临床研究，来验证其应用价值。中国台湾的研究显示，HBV载量较低（＜2 000IU/ml）的患者，HBsAg水平有助于预测疾病进展风险。长期随访发现，HBsAg＜100IU/ml患者发生HBsAg清除的机会将大幅度增加，但结果还有待进一步证实。长效干扰素治疗乙肝12周或24周时，HBsAg水平能够预测患者停药后的持久应答情况。有研究，通过临测Peg-IFNα-2a治疗24周时的HBsAg水平来调整治疗方案，以探索个体化治疗策略。

（4）如何联合治疗提高治疗应答率，何为最佳联合治疗方案：Peg-IFNα-2a联合拉米夫定进行治疗，可以增加治疗过程中的病毒抑制，但不能提高持久应答率。有关两种核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙肝，已有足够的证据表明，不具备交叉耐药的两种药物联用，可增强抗病毒效果，并降低耐药发生率。对于经24周替比夫定治疗未获早期病毒学应答的患者，联用阿德福韦酯可显著增强病毒抑制，并可显著降低耐药发生率。(www.xing528.com)

（5）何为停药标准，如何降低停药后复发率：在乙肝治疗指南中已对核苷（酸）类药物的停药标准给予了推荐意见，但相对缺乏有关停药后复发的资料。初步研究显示，按照现有标准实现停药的患者，在停药后1年内出现病毒学反弹的比例将近80%，出现生化学反弹的比例约为30%。如何实现更为安全的停药以及如何降低停药后复发率，还需要通过更多的探索来优化现有的停药标准。

（6）是否会出现新的针对其他靶点的抗乙肝病毒药物：现在市场上已有普通干扰素、Peg-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦等抗病毒药物。欧洲和美国乙肝治疗推荐替诺福韦酯作为治疗慢性乙肝的一线用药，已广泛用于临床，而我国尚未批准，由于我国存在大量对核苷（酸）类药物耐药和应答不佳的患者，因此，亟需替诺福韦酯的尽早上市。除了干扰素属于免疫调节剂外，其他物药所针对的靶点都是HBV聚合酶。从未来发展趋势来看，近来发现的HBV肝细胞受体，将对未来药物研发产生重要影响。国内已经准备启动针对HBV核心蛋白合成抑制剂的临床研究。

（7）宿主基因组学与乙肝的相关问题：目前有关宿主基因组学与乙肝的相关性问题，还尚未得以阐明。香港与荷兰的合作研究已发现了长效干扰素治疗应答相关的单核苷酸多态性（SNP）位点；意大利发现了与HBsAg消失相关的SNP位点。这些研究结果还需要更多、更大样本量的研究加以证实。将来可以实现基于宿主基因组学的个体化治疗目标。

（严翀）