肝移植受者长期生存的关键

浙江大学附属第一医院的郑树森院士等曾参加了2014年6月4～7日在伦敦举行的国际肝移植协会（ILTS）第二十届学术年会，今将他们所介绍的大会内容中的如何追求肝移植受者长期生存的一些内容简要摘介于下。

（1）常温器官保存：由于传统冷保存器官存在缺血再灌注损伤（IR），易发生移植后原发性器官无功能（PNF）。常温器官灌注保存能够为供肝提供生理条件的温度、氧供和营养，减少IR的发生。英国牛津大学的若维科玛（Ravikumar）等，使用常温灌洗装置（NMP）在37℃下保存和运输器官，发现常温灌洗肝移植手术后第一天内任何时间的天冬氨酸氨基转移酶（AST）峰值均显著下降。这初步证明了常温保存供肝肝移植手术的安全性和可行性。

（2）防止慢性失功：肝移植后非吻合性胆道狭窄（NAS）是非分泌型表型与原发性硬化性胆管炎（PSC）肝移植后导致移植物慢性失功的主要原因。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学的费尔赫芬（Verhoeven）等分析发现，在所有供受者中岩藻糖转移酶2（FUT2）非分泌型的比例是21.5%，PSC受者中非分泌基因型与NAS的发生率显著增加相关。而对供者和受者的配对分析显示，FUT2并非分泌型受者接受FUT2分泌型供者的肝脏和移植后发生NAS的风险最高，这提示FUT2基因型可显著影响PSC受者肝移植术后发生NAS的发生概率。

（3）做好早期准备：韩国首尔国立医科大学的蔡阳若等的研究显示，Ⅰ型糖原累积症（GSD）患者行门体分流术（PCS）后肝腺瘤发生率显著增加，这类患者行PCS时须做好早期肝移植准备。

（4）应用优化方案：海藻酸钠微囊化人肝细胞（HMBS）可支持肝细胞功能，防止免疫细胞攻击，是治疗肝功能衰竭的方法。英国伦敦国王学院的萨啼若克（Suttiruk）等使用无菌纯化的海藻酸钠聚合15分钟制备的HMBS，其生存率最高的细胞密度为3.5×106/ml。在移植HMBS的大鼠血清中可检测到人白蛋白，7天后，继续培养仍具有生物活性及白蛋白和尿素合成能力。此研究提供了采用药品生产质量管理规范（GMP）材料制造高品质的具有免疫惰性的人肝细胞微球方案，可适用于临床肝细胞移植。

（5）肝去细胞支架（DLS）：DLS能优先诱导Foxp3+调节T细胞和抑制同种异体T细胞激活。DLS保留了肝脏的细胞外基质和三维空间结构，可精确模仿肝脏微环境。浙江大学的陆中杰等发现，DLS在体外培养中可抑制T细胞增殖，促进其凋亡，诱导调节性T细胞。DLS和胰岛联合移植可显著改善胰岛移植物的存活。DLS在肝脏免疫特惠功能中扮演了重要角色，可作为肝移植中的新型免疫抑制材料。

（6）温血局部灌注：从心脏死亡器官捐献（DCD）供体复苏的肝脏在冷保存前会经受热缺血，易导致移植后并发症风险增加和患者生存时间缩短。英国剑桥大学伊利莎白医院的萨瑟兰（Sutheriand）等研究了原位常温区灌注（NRP）对控制DCD供体肝脏回收率及对后续移植功能的影响。NRP的器官获取率与标准方法相比显著提高（52%对30%），而且短期及中期效果良好。

（7）重症监护治疗：在欧美国家，急性肝衰竭多由药物、酒精等肝毒性物质引起，特别是对乙酰氨基酚。如果患者的pH＜7.3或H+＞50mmol/L，或凝血酶原时间（PT）＞100秒〔国际标准化比值（INR）＞6.5〕，则患者须行急诊肝移植。当给予患者N-乙酰半胱氨酸（对乙酰氨基酚的特异性解毒药）治疗时，则pH可放宽至7.25。急性肝衰竭的生存率在肝移植出现后有了显著提高，原位肝移植（OLT）是目前治疗急性肝衰竭最有效的方法，1年生存率为50%～80%。急性肝衰竭行肝移植治疗的主要禁忌证为不可逆的脑损伤、肝外活动性感染和多脏器功能衰竭综合征等。(www.xing528.com)

在肝移植前须评估患者自发恢复的可能性与手术和术后长期免疫抑制治疗的危险性。可以肝移植者应被立即置于等待供肝的名单中。在移植前还必须对患者评估肝移植的可能性和必要性。此外，辅助肝移植、生物人工肝和肝细胞移植为用于急性肝衰竭的其他新手段。

（8）体液免疫与肝脏：除细胞免疫外，B细胞耐受也是影响同种异体器官移植患者长期生存的重要因素。专家指出，多数参与同种异体移植免疫反应的B细胞需要T细胞的辅助来产生应答，而阻断B7共刺激则是防止此过程最有效的措施之一。在肝肾联合移植中，移植肝可通过自身大体积吸附抗体，保护同时移植的肾脏。肝脏只是起到“安抚”免疫反应的作用，以保护其他器官不产生免疫反应。供体特异性抗体（DSA）会损害移植物，对移植肾影响尤为严重。受者体内存在的抗人类白细胞抗原（HLA）抗体是造成趋急性排斥反应和移植物失功的主要原因。若供受体交叉配型为阳性，则受体内易出现HLA抗体，此时避免移植比任何治疗都更有效。

德国的波哥（Berg）教授的肝移植后长期随访结果显示，移植后肝炎、肿瘤等原发病复发、感染、新发肿瘤、心脏疾病等是影响患者长期生存的重要原因。目前以蛋白酶抑制剂为主的术前和术后抗丙肝治疗可显著降低移植后丙肝的发生。美国加州大学洛杉矶分校的麦克黛尔米德（MC Diarmid）对小儿肝移植后随访20年的研究表明，约50%以上的患儿能长期存活，移植肝功能良好，身体发育和代谢功能良好，能参加社会活动。约37%的患儿由于慢性排斥须再次移植。美国梅奥医学中心的沃特（Watt）称，美国部分移植中心，肝移植后20年生存率已达到50%以上，能否长期存活取决于是否能很好地控制原发病，减少感染、新发肿瘤、心血管疾病和肾功能不全。法国的阿达姆（Adam）教授表示，包括肝脏的多器官联合移植，5年生存率可达70%。而肝脏与心脏、肺脏、胰腺或小肠的联合移植，5年生存率可达到50%～60%。他强调，FK506作为免疫抑制剂虽可提高肝移植受者术后短期生存率，但其10年的长期生存率仅约为54%，而FK506缓解剂能更好地维持稳定的血药浓度，提高患者的依从性，安全有效。我国肝移植患者1年生存率为83%～85%，3年生存率约为70%，5年生存率约为63%。

沃特强调伴有代谢综合征的高体质指数（BMI）患者并不被排除在移植之外，但对其行移植须严格处理好移植后感染、体重增加和代谢综合征的问题，把握好减肥手术的时机。新西兰的盖恩（Grane）教授介绍，移植术前及术后联合采用直接作用抗病毒药（DAA）如ledipasvir、sofosbuvir等安全有效，术后丙肝复发减少，再移植率降低。而美国雷赫医学中心的朴富瑞特（Pomfret）教授则强调移植中心和医生应加强对肝移植预后的登记，加强随访，防止信息丢失，以及加强长时间生存率的报告，可促进移植患者的长期生存。

此外，我国有一位60岁的接受肝移植者，换肝后8年生活丰富多彩，如自驾游到西藏，穿超可可西里无人区，翻越海拔5010米风火山，还到黄山、华山、济南、青岛、北京、柬埔寨吴哥窟、日本以及“5·12”汶川地震发生后两天去摄影等。

（罗金波）