胰腺疾病的营养治疗-现代营养学

5.5.3.1　急性胰腺炎的营养治疗

临床上，近80%的AP病人症状轻微，通过短暂的禁食，药物控制包括液体、电解质的补充和酸碱平衡失调的纠正即可痊愈、恢复饮食，即使需营养支持也仅限于静脉补充一般剂量葡萄糖、氨基酸等，无需特殊营养治疗。另外20%病人往往病程复杂、治疗时间长，如胰腺出现明显渗出、出血、坏死常会累及后腹膜、肠系膜、肠管等组织，使之发生明显的炎症反应，影响胃肠道功能，表现为恶心、呕吐、腹胀、胃潴留甚至胃瘫、麻痹性肠梗阻等，需长时间禁食。故及时、合理的营养支持成为这部分AP病人治疗的一个重要环节。尽管营养支持不能改变AP的病程，但可以减少相关并发症的发生，帮助病人度过疾病危重期。临床上，营养支持方式包括肠外营养（PN）与肠内营养（EN）。其治疗的基本原则是既不刺激胰腺的外分泌，又可达到营养支持的目的，甚至达到营养药理学的作用。

1.急性胰腺炎的肠外营养　不刺激胰腺外分泌增加，通过某些药物减少甚至抑制胰腺分泌是AP治疗的主要措施。在所谓的胰腺“休息”期间如何合理地提供病人营养并达到减少并发症和病死率是一个非常实际的临床问题。PN自开始应用以来就成为AP病人营养治疗的标准方法，其优点除了不经过胃肠道摄食而能满足营养需要以外，还可以使肠道休息，消除胰腺外分泌的刺激，从而抑制胰腺外分泌。虽然许多研究对于PN期间胰腺外分泌是否真正“休息”仍有不同结论，但国内大多数学者认为对于多数AP病人而言，PN治疗确实可以减少相关并发症和病死率，改善预后。

PN支持的目的是在胃肠道功能障碍的情况下，提供代谢所需的营养素，维持营养状态，预防和纠正营养不良，改善免疫功能，以保证整个治疗过程中各脏器结构和功能的稳定。PN的起始时间以机体内环境相对稳定为前提，一般在入院或术后48～72小时待血压稳定，水、电解质紊乱和酸碱失衡、失调基本纠正后开始。此时，体内以分解代谢为主，若给予过高的能量，非但无法阻断分解代谢过程，反而增加肺、肝、肾等重要脏器的代谢负担。因此AP病人PN治疗应强调阶段性，在疾病初期无需过分积极地给予较高的能量，即遵循代谢支持（metabolic support）的原则，降低非蛋白能量和葡萄糖负荷，适当增加脂肪的比例和氮量的供给以适应机体的需要。以后根据营养治疗的需要逐渐增加热氮供应。在代谢支持时能量供给量可按照间接能量测量法测定的机体REE供给，一般为每日83.7 kJ/d（20 kcal/kg）左右。后期营养治疗时可适当增加能量补充，一般为104.6～125.5 kJ/d（25～30 kcal/kg），脂肪乳剂供能的比例为30%～50%，热氮比为（100～120）∶1，蛋白质供应量为每日1～2g/kg。PN一般选择糖、脂双能源供能。对多数胰岛功能正常的病人而言，葡萄糖仍是安全、可靠、首选的碳水化合物。其输入量应在150～200 g/d，过低将影响脑细胞、红细胞和免疫细胞的功能，过高不但可能造成高血糖还可引起脂肪肝、肝功能损害等代谢并发症。如病人合并胰岛功能受损，应适当补充外源性胰岛素，可在PN液中按每4～6 g糖加入胰岛素1U，并常规行血糖监测，将血糖控制在7.4～11.2 mmol/L水平。应特别注意防止低血糖的发生，与高血糖相比其危害往往更大。由于高脂血症同AP的关系，曾经有人担心脂肪乳剂使用的安全性。近年来诸多动物试验与临床研究结果已相继证实，适量应用脂肪乳剂并不加重AP病变。除特殊类型的患者外，绝大多数AP病人长期输注脂肪乳剂安全有效。但须注意的是，在使用脂肪乳剂前后应监测血脂水平以此评价病人对脂肪乳剂的耐受性，尽可能将血三酰甘油控制在4.4 μmol/L以下。对于合并高脂血症的病人应尽可能限制脂肪乳剂的使用，如确需使用应尽量选择由中链三酰甘油（medium chain triglyceride，MCT）与长链三酰甘油（long chain triglyceride，LCT）经物理混合而成的中、长链脂肪乳或中、长链结构型脂肪乳，适度增加新型脂肪乳剂如含橄榄油脂肪乳剂、含鱼油脂肪乳剂和新型脂肪乳剂SMOF（含大豆油、中链三酰甘油、橄榄油和鱼油的新型脂肪乳剂）的使用，并采取隔日输注的方法，必要时与血滤配合使用。平衡型复方氨基酸溶液因含有一定量的多种非必需氨基酸适合多数AP病人。当AP病人营养不良同时伴有其他脏器功能障碍时，应视受损脏器选择对其有益的不平衡型氨基酸溶液，如伴有肝功能障碍时可选用高支链低芳香族氨基酸溶液；伴肾功能障碍时可选用以必需氨基酸为主的氨基酸溶液。当血浆白蛋白指数不易通过标准PN纠正时，应考虑外源性白蛋白的使用，通常将血浆白蛋白指数维持在32 g/L以上，以维持机体内环境稳定。除三大营养物质外，还应注意电解质（特别是钙）、微量元素和维生素的补充。

AP是最易出现肠道屏障功能损害及细菌易位的重症疾病。长期禁食状态下的PN治疗容易导致肠黏膜绒毛顶端上皮破损，微绒毛萎缩、部分脱落，黏膜上皮完整性受破坏。因此，如何保护肠屏障功能、防止肠源性感染是AP治疗过程中的重要环节。动物实验和临床实践发现，一些特殊营养物质不仅能防止营养缺乏，而且能以特定方式刺激免疫细胞增强应答功能，维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害或过度的炎症反应，维持肠屏障功能。最常用的特殊营养物包括Gln、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸。Gln作用主要表现在可作为肠黏膜上皮细胞代谢的主要燃料对肠黏膜结构和屏障功能的完整性产生有益影响；为肠道相关淋巴组织和其他各种免疫细胞中核酸、蛋白质等生物分子合成提供重要的代谢底物，提高中性粒细胞的杀菌能力；参与调节肌肉蛋白质的平衡，促进蛋白质合成抑制蛋白质分解；可能促进胰腺细胞腺泡的增生，提高胰腺中胰蛋白酶原和胰脂肪酶原的含量。常用制剂为丙氨酰-谷氨酰胺（力肽，dipeptiven），参考剂量为每日1.5～2.0 ml/kg。另外，精氨酸作为一种半必需氨基酸可保持肠道完整性、刺激免疫系统、减少肠道细菌移位。来源于海鱼油的ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）也可通过调节前列腺素形成对肠道微循环和屏障功能起调节功能。

PN可采用外周静脉或中心静脉插管途径来给予，多采取全营养混合液的方式（TNA）。如估计营养治疗的疗程不超过15天者可采用周围静脉营养，其导管感染机会通常较小。但如需长期、全量补充时可初始即选择中心静脉途径或早期采用周围静脉营养再改为中心静脉营养，但均应强调导管放置时的无菌操作和放置后的消毒措施，以防止导管相关感染的发生。

2.急性胰腺炎的肠内营养　急性胰腺炎的PN治疗虽一直是胰腺炎营养治疗的标准手段，但其费用高，导管相关感染和长期应用后肠道黏膜屏障功能损害所致胰腺感染率的增加使得学者们将研究重点逐渐从PN转向EN。研究显示AP时的应激反应使得肠黏膜灌注降低、黏膜缺血、绒毛细胞坏死脱落、黏膜通透性增加、免疫屏障功能下降，从而导致肠道细菌和（或）内毒素易位，继发感染。另外，AP时肠道淋巴组织可释放大量的炎性介质，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、脂多糖（LPS），并进一步刺激白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）的产生，促使全身炎症反应综合征（systemic inflammatory reaction syndromes，SIRS）和多脏器功能障碍（multiple organ dysfunctions，MODS）的发生。因此，如何在AP时很好地维护和利用肠道正常的功能，成为控制AP发展和减少其并发症的关键。EN在防止细菌和（或）内毒素易位的作用已经在动物实验中和临床上得以广泛证实。Kotani等在对AP大鼠实施营养治疗的研究中发现，EN组大鼠肠绒毛高度高于PN组，血浆内毒素水平明显低于PN组，提示AP时予以EN可维持肠屏障完整，降低细菌内毒素移位。另有学者发现EN可增加AP时T细胞CD4/CD8比例，维持正常的免疫完整性。国内秦环龙等在对狗AP模型的实验中发现，早期肠内营养时外周血及门静脉血内毒素和各脏器中细菌含量均低于PN组，小肠和结肠肠壁蛋白质、DNA含量、绒毛高度、黏膜及全层厚度均明显高于PN组。国外的临床研究发现AP病人能很好地耐受EN，与PN治疗的AP病人相比败血症的发生率降低、住院时间缩短。以上种种结果使得AP病人应用EN的意义越来越受到重视。

AP是自身消化性疾病，如何减少胰液分泌、避免对胰腺的刺激、防止炎症进展是营养治疗中必需考虑的问题。EN能达到与PN类似的营养支持效果、较低的并发症及费用毋庸置疑，但在AP时EN是否会增加胰液的分泌进而加重病情仍受到关注。胰液的分泌受复杂的神经体液调节，分为头相、胃相和肠相。在AP发病中起重要作用的胰酶主要受胆囊收缩素（CCK）和促胰液素（SEC）的调节。分泌CCK和SEC的小肠黏膜I细胞和S细胞主要分布在十二指肠和近端空肠，蛋白质多肽进入胃十二指肠时可引起胰酶的分泌增加，而进入空肠后则此效应逐渐减弱，至远端空肠和回肠后对胰酶分泌甚至有抑制作用。因此，理论上只要避开头相、胃相及肠相刺激，直接经空肠输注营养液反而可达到让胰腺休息的目的。已有动物实验和临床研究证实AP空肠EN的可行性和安全性。近年来，许多研究显示早期EN可以减少应激反应、加快疾病愈合、改善预后。但考虑到AP早期常合并胃、肠动力和吸收障碍的事实，对于不能耐受EN的病人，疾病的初始阶段（一般1周左右）仍应以PN为主，待CT扫描明确胰腺坏死灶局限、炎症减轻、渗出消退、无继发感染、胃肠动力恢复后酌情予以部分EN，不足部分予PN补充。待病人顺利渡过急性全身反应期（一般2周）后可过渡为完全EN。

适用于AP病人的EN制剂一般应符合以下条件：对胰腺外分泌无或少刺激作用、三大营养要素搭配合理、营养素的利用效率高。目前还没有专门针对AP病人使用的EN液，但以多肽或游离氨基酸为氮源，无需酶的要素配方饮食可以满足大多数AP患者EN治疗的需要。待疾病逐渐好转，可将游离氨基酸型配方逐渐转变为以完整蛋白质为氮源的EN制剂直至口服饮食。1998年出现的生态免疫营养概念，是指在普通EN的基础上补充具有一定药理学作用的特殊营养素，如Gln、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸、牛磺酸、抗氧化剂、核苷和核苷酸及非淀粉多糖等构成免疫增强型的EN制剂。它们可以特定方式刺激免疫细胞，增强免疫应答功能，维持正常、适度的免疫反应，并能保护肠屏障功能完整性而减少细菌易位。动物实验和临床实践还发现，添加了膳食纤维的EN制剂，尤其是可溶性膳食纤维（如果胶）可防止EN所致的肠泻，其产生的短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）可提供结肠黏膜细胞能量，促进肠道屏障的重新构建，对肠黏膜屏障具有保护作用。此外，添加一些益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等，有利于恢复肠道正常菌群，抑制肠内致病菌群，防止细菌和（或）内毒素移位的发生。

EN营养需求量及实施方案应根据病人的年龄、体重等一般状况及代谢状态作相应调整。调配好的标准EN液的能量密度一般为4.184 kJ/ml（1 kcal/ml），应用时宜从低浓度向高浓度过渡，在增加浓度时不宜同时增加容量，两者的增加可交错进行。同时，应注意EN液的温度，过冷营养液输入可刺激肠道，引起肠痉挛和腹泻。

EN实施的途径有经鼻空肠置管、内镜下经皮空肠造瘘及手术空肠造瘘置入导管3种。鼻空肠置管为主要方式，无创方便，可盲插，也可在内镜或X线辅助下进行。内镜法是临床最常用辅助插管方法，插管时一定要将营养管放在十二指肠屈氏韧带以下，插管后需摄片证实营养管头端位置。临床上常观察到AP病人生命体征平稳后应用EN致症状反跳和复发，其原因可能与营养管放置位置有关，如营养管移位则容易导致胰酶的分泌增加使病情复发。所以，如果对AP病人行EN时出现症状反跳，应首先考虑营养管置入位置不佳或置入空肠后因固定不良等导致营养管脱至十二指肠及胃内，不要马上把原因归结为EN本身。

近年来有许多关于AP病人选择PN或EN的对照研究，虽多数研究支持早期EN，但由于急性胰腺炎症状各异，每个病人对不同营养支持的反应也不尽相同，故在具体实施时，应结合PN与EN的利弊以及每一位病人的疾病特点选择恰当的营养支持方法，可以在以下的治疗方案（图4-5-1）基础上作个体化调整。(www.xing528.com)

图4-5-1　AP病人的营养治疗方案

3.急性胰腺炎并发症的防治　对于AP治疗过程中出现的一些特殊情况如高糖血症、多器官功能不全等时必须特别对待。AP早期营养支持时可出现高血糖现象，这与胰岛细胞分泌功能受损、胰岛素分泌减少及胰岛素抵抗有关。这类高糖血症的处理应包括减少营养支持的非蛋白质能量，特别是葡萄糖负荷（但葡萄糖供给量不应低于150 g/d）；增加脂肪乳在非蛋白质能量中的比例（一般不超过50%）；增加外源性胰岛素的应用；加强血糖、尿糖监测；调整胰岛素与葡萄糖的比例，维持血糖相对稳定。AP并发多器官功能不全时可出现肝、肾、心、肺等脏器功能损害，机体处于严重应激状态，蛋白质分解，器官功能和免疫力降低，此时需营养支持方能为病人提供足够而合理的营养代谢底物，纠正机体负氮平衡，为多器官功能不全的抢救成功奠定基础。其处理包括低能量、低氮量。与饥饿性营养不良的治疗不同，非蛋白质能量的供给必须恰当，一般以每日62.8～83.7 kJ/kg（15～20 kcal/kg）为宜，葡萄糖输注速度不宜超过5 mg/（kg·min）；脂肪乳所提供的能量可达总量的30%～50%；能量和氮量的比例应以100∶1为宜。PN应从小剂量开始，初始为总量的1/3～1/2，并监测血脂、血糖的变化，根据监测结果调节PN输入量，直至过渡到全量；适当增加特殊营养素及实施代谢调理，加速病人恢复。

5.5.3.2　慢性胰腺炎的营养支持

CP的营养治疗不仅是纠正病人的营养状态，更多的是为改善病人的临床症状包括缓解疼痛，防止和纠正并发症，延缓病情发展。止痛治疗往往非常重要，一旦疼痛缓解，病人营养摄入常随之增加。临床调查发现有70%～80%的病人可通过合理的口服饮食达到营养支持的目的，另有20%～30%的病人则需要PN或EN支持。CP病人饮食中能量供应可比Harris-Benedict公式估算值高出15%～30%，一般为每日125.5～146.4 kJ/kg（30～35 kcal/kg），蛋白质供给量为1.0～1.5 g/kg。因脂肪是刺激胰液分泌、加重腹痛的强烈物质，脂肪供给量应适当减少，腹泻时控制在每日0.7～1.0 g/kg，以后可逐渐增加供应量直至腹泻再次出现。病人对植物脂肪的耐受性一般好于动物脂肪。如果常规饮食治疗后脂肪泻仍不能控制、体重得不到增加，则可使用富含MCT的饮食。MCT的消化、吸收率高，经小肠黏膜吸收后可直接经门静脉进入血液循环，即使脂肪酶、辅脂酶、胆盐缺乏也不影响其吸收。由于MCT易引起肠痉挛、恶心、腹泻等症状，使用时应根据机体的耐受情况逐渐增加。减少食物纤维的摄入也非常必要，因纤维素会吸附消化酶，减少营养物质的吸收。

当CP导致胰腺外分泌不足时应行胰酶替代治疗。胰酶制剂常能改善脂肪泻，但何时需要胰酶替代没有确定的标准。一般来说，脂肪丢失＞15 g/d、体重减轻和（或）出现腹泻或消化不良症状，可以使用胰酶替代治疗。胰酶制剂有粉剂、片剂和胶囊。胶囊含有许多微球体，比单一片剂能更好混合食糜提高疗效。使用量一般每餐30000～50000 IU脂肪酶，并根据病人个体进行调整。胰酶补充不宜过量，否则会造成高尿酸血症。如单独使用酶类不能明显改善消化不良症状，可能是由于胃酸对脂肪酶的破坏，此时可改用含保护膜的酶类或应用H2受体阻滞剂。另外，要补充脂溶性维生素（维生素A、维生素D、维生素K）和微量元素（钙、镁、锌），维生素B12如有缺乏可适当补充。近年发现抗氧化营养素（维生素A、维生素C、维生素E和蛋氨酸）可以减少CP时胰腺炎症和疼痛，因此推荐使用。

当病人不能进食（如胰头增大、腹痛剧烈和胰腺假性囊肿引起幽门十二指肠狭窄）、药物治疗仍出现进行性体重减轻、合并胰瘘等并发症时可考虑EN支持。EN制剂以易消化的短肽类、低脂肪制剂为佳，但此类制剂往往口味较差，不适合口服，适宜经肠喂养。EN的途径一般通过置入屈氏韧带以远的营养管，以避免对胰腺刺激。常用的方法有盲置、X线下辅助放置和内镜下辅助放置（PEGJ），后两种方法成功率高，近年来运用有逐渐增多趋势。相对EN而言，PN在CP病人中较少应用，一般仅限于胃肠道功能障碍、临床症状加重期间需要禁食和无法建立肠内喂养途径的病人且多采用间断供给的方式。EN和PN营养治疗期间都应重视血糖的监测，CP所致的胰腺内分泌功能损害常导致胰岛素和胰高血糖素双重缺乏，很容易发生低血糖，处理比较困难。胰岛素需要量常无法预测，有时小剂量胰岛素也易出现低血糖。如果可能，应口服降糖药物而不用胰岛素以减少低血糖危险。血糖控制在6.7～8.4 mmol/L为好，使用胰岛素期间应同时加服胰酶以避免吸收不良。

5.5.3.3　胰瘘的营养支持

术后早期禁食，胰腺创面、断端或吻合口愈合均需要营养支持，尤其是手术大或创伤严重，病人营养状况差，血浆蛋白低时，胰腺创面、断端或吻合口不易愈合。PN支持可缩短胰瘘自行闭合所需的时间，从而减少这些并发症的发生。而且，PN支持在减少胰、胃分泌的同时，为瘘道愈合提供了营养物质。这两者的联合作用可能是PN促进胰瘘愈合的最可能的原因。研究表明，PN不会增加胰瘘流出量和蛋白质排出量，而经口摄入蛋白质和脂肪则能导致胰腺外分泌量的迅速增加。空肠造口喂养，由于旷置了上部胃肠道，避免了食物的头相刺激，从而使胰腺外分泌减少，胰瘘流出量减少，可促进胰瘘自然闭合，减少对营养的需求和降低代谢并发症的发生率。因此，对于胰瘘病人应当首先使用PN支持，同时配合生长抑素以提高治疗效果。但最近的研究表明，输注脂肪可增加胰腺外分泌量，在制订肠外营养配方时应当考虑到这一点，如病程较短且能建立十二指肠以远的空肠造口，可进行EN支持，输入要素饮食，既可补充足够的能量和蛋白质，又可减少食物通过十二指肠产生的刺激，也有助于瘘管的闭合。如果胰瘘已经形成，在2周后可考虑经口进食，食物应低脂肪、高能量、高蛋白和高维生素，避免吃酸性食物，进食后服用胰酶可以帮助消化吸收，还有人认为服用胰酶可使自身胰酶合成减少。

5.5.3.4　胰腺癌的营养支持

绝大部分胰腺癌病人存在不同程度的营养不良，且1/3病人体重下降＞10%。对于准备手术的病人，在术前阶段，营养支持能增加抗肿瘤效果，维持器官功能，减少术后并发症，首选EN；对于有严重厌食、胆道梗阻严重且持续时间长以及一般情况较差的病人，可适当予以PN。近年来精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、核苷酸等抗肿瘤免疫制剂不断推出，在一般营养支持的同时可以考虑加用上述营养元素。对于晚期的胰腺癌，是否行营养支持尚存在较大争议，赞成的意见认为适当的营养支持能够维持日常生活，改善生活质量；而反对者则认为胰腺癌晚期，由于肿瘤产生的恶液质以及胆道梗阻、消化道梗阻常常造成严重营养不良，此时的营养支持仅能很小程度的改善病人的营养不良。有必要指出的是胰腺癌病人的营养支持目的不是治愈肿瘤而是治疗营养不良，通过改善营养状态来改善器官功能、免疫状态，减少抗肿瘤治疗引起的毒副反应，从而改善病人预后，同时胰腺癌病人都存在发生营养不良的风险，必须进行营养筛选，目的是发现需要进行正规的营养评估和营养支持的病人，营养支持不应作为胰腺癌手术病人常规应用，中度或重度营养不良的癌症病人，在手术前7～14天实施营养支持可能有益，但在评估营养支持的益处时应考虑营养支持本身以及手术延迟所带来的潜在风险。

（秦环龙　杨　俊　彭佳远）