益生菌/益生元：双向免疫调节效果显著！

肠道共生菌有益于人体健康，与致病菌竞争黏附肠上皮细胞（定植）、分泌抗菌分子和Ig A，合成维生素B12和维生素K等营养素，调节免疫功能等。越来越多的共生菌因其对人体健康有益，又称为益生菌（probiotics）。肠道益生菌的种类繁多，个体宿主肠道存在的益生菌差异极大，受年龄、生活习惯、饮食、抗生素使用等因素影响。这给益生菌的临床研究带来困难。近年采用二代测序和组学技术对比研究疾病患者和正常人群肠道菌群差异，试图发现新的益生菌及其预防和治疗疾病的机制。

1.双歧杆菌/乳酸杆菌是新生儿期主要的肠道菌群

就生命早期而言，益生菌对宿主健康影响的研究相对简单一些，母乳喂养的新生儿出生后第一个月内肠道定植细菌主要为双歧杆菌，包括长双歧杆菌、短双歧杆菌（乳酸杆菌）、两歧双歧杆菌和链状双歧杆菌等，在断奶后才逐渐转换为成人的肠道菌群。新生儿肠道菌群定植也存在个体化，不利于双歧杆菌肠道定植的影响因素包括：早产儿、剖宫产、非母乳喂养、抗生素使用和基因等。

2.双歧杆菌/乳酸杆菌是生命早期的双向免疫调节剂

动物实验和临床研究证实，双歧杆菌（包括乳酸杆菌）具有抗感染功能，抑制痢疾杆菌、沙门菌、幽门螺杆菌等致病菌。临床随机对照（RCT）提示分歧杆菌可缩短轮状病毒肠炎腹泻时间，减轻和缩短细菌性腹泻病程。乳酸杆菌可减轻幽门螺杆菌感染的症状，但不能根治。分歧杆菌预防和治疗生命早期过敏性疾病（食物过敏、异位性皮炎和过敏性鼻炎）和哮喘的报道较多，但缺乏高质量RCT。迄今的Meta分析仅证明围生期（妊妇和过敏性疾病的新生儿）使用多种分歧杆菌可减轻婴儿异位性皮炎症状，未证实分歧杆菌有预防和治疗其他过敏性疾病的效应。RCT的结果多样性的原因较多，其中重要原因是分歧杆菌的菌株繁多，如乳酸杆菌就有鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、嗜乳酸杆菌等。不同菌株可能对不同人群及疾病有不同的反应。

3.益生元在生命早期具有双向免疫调节作用

1）益生元促进益生菌在婴儿期肠道定植

人乳喂养促进新生儿肠道分歧杆菌定植的事实，提示人乳成分在调节生命早期肠道菌群定植的重要性。研究证明人乳中小分子多聚糖不被人体肠道分解，但可被长分歧杆菌、短双歧杆菌等益生菌水解作为营养使用，促进其繁殖。这些小分子多聚糖被称为益生元（prebiotics），促进肠道益生菌定植。

2）益生元scGOS/lcFOS（9∶1）促进分歧杆菌在新生儿肠道定植

进一步研究发现，人乳小分子多聚糖主要为短链低聚半乳糖（short-chain galacto-oligosaccharides，scGOS）和长链多聚果糖（long-chain fructo-oligosaccharides，lcGOS）在人乳中的成分比为9∶1。体内外试验也证实scGOS/lcFOS可促进分歧杆菌增殖，鼓励非母乳喂养者应增添益生元scGOS/lcFOS（9∶1）。(https://www.xing528.com)

3）益生元scGOS/lcFOS（9∶1）预防和治疗生命早期感染、过敏和炎症性疾病

75例极低出生体重儿（VLBW）RCT研究发现，坏死性肠结肠炎（NEC）的发生率在补充益生元scGOS/lcFOS组较对照组为低，住院时间也明显缩短。2015年世界变态反应组织（the World Allergy Organization，WAO）组织跨国儿科、过敏科、免疫科、基础研究者、儿童保健科多学科专家小组，以复习RCT文献为主，结合收集患家意见，对益生元预防婴儿过敏性疾病进行循证研究，制订了临床指南。该指南推荐：益生元用于配方奶和混合喂养的婴儿；母乳喂养的婴儿和哺乳期妇女不需要补充益生元。指南同时指出：现有的推荐是有条件的，其循证级别很低。WAO的推荐是便于患儿父母、临床医生和其他妇幼工作者在临床实践中是否使用益生菌预防过敏性疾病做出决定。

4）益生元/益生菌与肠道黏膜免疫系统相互作用机制

益生元scGOS/lcFOS（9∶1）促进肠道分歧杆菌（包括乳酸杆菌）增殖。分歧杆菌和致病菌竞争性与肠道黏膜树突状细胞（DC）接触定植，分歧杆菌的分子表位（属于微生物相关分子模式，MAMPS）与DC的Tool样受体2（TLR2）、TLR9和CD103分子结合，释放抗炎因子（IL-10，TGFβ），诱导初始Th细胞向Th1和Treg细胞极化，促进抗感染、抗炎症和免疫耐受。与之相反，致病菌的分子表位（致病体相关分子模式，PAMPS）与DC的TLR4结合，诱导初始Th细胞向Th2和Th17细胞极化，将产生前炎症因子（TNFα，IL-1β，IL-6，IL-8，IL-15），促进过敏性和炎症性疾病。

4.合生元的临床意义

从理论上讲，使用多种益生菌或将益生菌和益生元混合（合生元，synbiotics），可能具有更好的抗感染、抗炎、抗过敏和免疫耐受作用。使用合生元（嗜酸乳酸菌Rosell-52，婴儿双歧杆菌Rosell-33，两歧双歧杆菌Rosell-71和益生元）可减少3～6月婴儿喘息发生率和严重程度。对90例7月内过敏性皮炎婴儿进行多中心、双盲RCT研究，随访时间一年，发现添加合生元（短双歧杆菌16V+scGOS/lcFOS）组的喘息发生率较对照组低，使用哮喘药物的概率也较少。28篇RCT Meta分析2 511例接受手术者，表明合生元可降低围术期感染。合生元也可降VLBW坏死性肠结肠炎发生率。益生元、益生菌、合生元3种临床效果比较的研究尚无循证依据表明哪一种更好，有待进一步研究。

5.生命早期补充益生菌/益生元对生命后期的影响

许多研究显示，早期营养障碍引起后期成人疾病，特别是非感染性疾病的重要机制是免疫功能紊乱，表现为轻度慢性炎症反应。至今尚无资料证实生命早期补充益生菌/益生元可影响生命后期的免疫功能。临床研究结果显示年长儿和成年哮喘患者使用益生菌/益生元制剂并不能预防哮喘急性发作。