贞观三年（629），唐太宗任命房玄龄为太子太师。房玄龄坚持不受，改任代理太子詹事、兼礼部尚书。后来，房玄龄又代替长孙无忌任尚书左仆射，封爵为魏国公，并监修国史。房玄龄总管百官事务，虔诚恭谨、日夜操劳，尽量做到事事处理恰当。他精通吏事，审定法令意在宽平，用人不求全责备，从不以自己的长处来衡量别人，随才录用，不拘贵贱，被时人称为良相。
贞观十三年（639），房玄龄为太子太师。房玄龄再三上表请求解除尚书左仆射职务，太宗下诏书说：“选用贤能的根本，在于无私；侍奉君上的道义，责在当仁不让。列圣所以能弘扬风化，在于贤臣能协力同心。你忠贞庄重、诚信贤明，为我草创王业，助成帝道。你执掌尚书省，使百政通和，辅佐皇太子，实众望所归。但是你忘记了那些大事，拘于这点小节，虽然恭敬完成教谕事务，却要辞去宰相职位，这难道就是所说的辅佐朕共同安定天下吗？”房玄龄于是兼任太子太师。当时皇太子要行拜师礼，已备好仪仗等待。房玄龄深加谦退，不敢进见，于是回家去了。有见识的人都推崇他的谦让精神。
房玄龄认为自己居宰相位十五年，女儿是韩王妃子、儿子房遗爱娶高阳公主，实在是极为显贵，于是频繁上表，请求辞去职位。太宗不批准，并下诏宽慰。贞观十六年（642），房玄龄又与高士廉等人一起撰成《文思博要》，受赏赐丰厚。官拜司空，仍然总掌朝政，依旧监修国史。(www.xing528.com)
房玄龄上表辞官，太宗派遣使节对他说：“过去留侯张良让位、窦融辞去富贵是惧怕功名太盛而招惹祸端，是知进退，善察时势，所以前代人加以赞美。我知道你也想追随往日贤哲，这应当嘉奖。然而，国家一旦失去像你这样的良相，就如同失去双手一般。公若体力不衰，就不要再辞让了。”房玄龄于是停止推让。
贞观十七年（643），房玄龄和司徒长孙无忌等人的像被画在凌烟阁上。对房玄龄的赞词说：“才能兼有辞藻，思虑化入神机。为官励精守节，奉上尽忠忘身。”
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