耶稣会的江南传教区基地最初选在横塘（今松江区泗泾镇横塘村，时属青浦县），然而教徒们一直想方设法要重返徐光启的故乡上海县，以延续当初的伟业。
道光二十六年（1846），法国天主教传教士南格禄（1803～1856，字德朗）依靠信徒的资助，在徐家汇得到一块土地，建造了两幢房屋居住，兼作临时礼拜堂。次年，建立“大书房”（后发展为徐家汇藏书楼）。两年后，在徐光启墓地北侧创立依纳爵公学（中国内地最早的新式中学，后为徐汇公学），吸收中国贫家子弟入学。
咸丰元年（1851）3月，南格禄在肇嘉浜西岸建造正式教堂（俗称徐家汇老教堂），为希腊神庙式，带有中国装饰。教堂规模不小，同时能容纳两百余人。
同治三年（1864），圣母院从青浦横塘迁到徐家汇附近王家堂。五年后建造新院，大力培养中国修女。
光绪二十二年（1896），基于天主教势力在本地区得到大发展，南格禄会长决定在老教堂西南侧兴建一所住院，提供给神父们每年前来避静及歇夏。于是，开始搭建工棚雕琢石柱。因财力不足，拖了数年。(www.xing528.com)
过了十年，光绪三十二年（1906）7月31日终于正式动工。
整个工程规模空前，耗时四年。宣统二年（1910）10月22日，徐家汇“圣依纳爵主教座堂”举行落成典礼，成为天主教上海教区主教座堂。教堂建筑宏大，装饰华丽，工艺精湛，主建筑高五层，砖木结构，红色砖墙，白色石柱，青灰色石板瓦顶，两座钟楼，南北对峙，高耸入云，门窗都是哥特式尖拱，以彩色玻璃镶嵌成图案和神像，光影美轮美奂，呈现典型的欧洲中世纪哥特式建筑风格，当时是上海地区最高建筑，被誉为“远东第一大教堂”。
随之，“徐家汇”应运而兴，人口会聚，渐成为天主教江南传教区的中心、中西文化交流的重镇。
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