西汉末，社会矛盾突出，自然灾害频繁，最终形成新莽代汉的格局。新莽时期的倒行逆施导致赤眉、绿林等农民大起义，西汉官僚和地方豪强也打出恢复汉室的旗号割据称王，反抗新朝。甘肃地区反抗王莽暴政的百姓起事，开始于元寿二年（前1），陇西郡新兴（汉简作辛兴）、北地郡任横和任崔，带领起事部众纵横各地，与其他支反抗者万里交结，会师作战，直至夺取武库的兵器，杀死官吏，略获民人，规模不小。后来，全国各地农民起义发展为燎原之势，绿林军于地皇四年（23）攻入长安，新莽灭亡。
当各地反新莽农民起义风起云涌之际，西汉宗室、大族以及地方豪右势力也趁机在反莽的大旗下杀其牧守，割据一方。地皇四年（23）天水郡成纪（今静宁西南）人隗嚣（？～33）以复汉为号召，聚众10 余万，占据陇右地区，东图关中，西通河西，北控羌胡，南通巴蜀，成为西北一支大的割据势力。保据河西的窦融（前15—62）集团和起事北地的卢芳在西北也颇具影响。(www.xing528.com)
更始三年（25）六月，刘秀称皇帝于鄗（今河北柏乡）南，建元建武，是为光武帝，十月，定都洛阳，即东汉王朝。建武七年（31），隗嚣称臣于蜀地公孙述，联合拒汉，且令王元、行巡入扰三辅地区。建武八年（32）春，光武帝刘秀派大将来歙与征虏将军祭遵率兵，秘密从番须回中（今陕西陇县西北）伐山开道，奇袭略阳（今秦安县陇城镇）。凉州牧窦融率河西五郡太守及羌人、小月氏等步骑数万、辎重5000 余辆，与刘秀大军在高平第一城会师。驻守大将牛邯以瓦亭投降，陇山隘口洞开。隗嚣部下及属县望风而降，隗嚣率妻儿奔逃西城（今礼县红河乡境），被汉军围困，公孙述派兵冲入城护送隗嚣逃往冀城（今甘谷县城关镇）。次年春，隗嚣在冀城病饿而死，次子隗纯继立为王。建武九年（33），来歙大军攻拔落门聚（今武山县洛门镇），隗纯及其将领向汉军投降。汉得陇望蜀，建武十一年（35）六月，来歙率军破公孙述部控制的河池，光武帝率诸将亲征公孙述，平定巴蜀。建武十二年（36），在汉军打击下，卢芳与10余骑亡入匈奴。建武十六年（40），卢芳遣使降汉，后又反叛，留匈奴十数年后病死。卢芳的败亡，标志着刘秀统一大业的完成。
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