肠道微生物与消化系统疾病：PXR的功能及其影响

PXR的主要和最公认的功能是激活编码药物代谢和药物转运酶的基因。它充当传感器监测外来化合物或内生物水平的任何变化，PXR激活的基因负责代谢和清除外源化学物质，从而形成抵抗毒性挑战的主要防线。在人类体内，药物代谢细胞色素P450（CYP）酶中，CYP3A是肝脏和肠道中表达最丰富的亚型体。此外，转基因啮齿动物敲除模型（KO）毫无疑问已经建立了PXR是CYP3A基因的主要调控因子，CYP3A基因编码的蛋白质负责半数以上已知处方药的代谢氧化。经典的PXR激活剂，如孕烯醇酮16α-碳腈（pregnenolone 16α-carbonitrile，PCN）和利福平也已用于验证这一点。PXR还控制第2相结合酶的表达，如硫酸基转移酶1A（sulfate transferase 1A，Sul T1a）和葡萄糖醋酸转移酶1A（uridine-diphosphate glucuronosyl transferase-1A，UGT-1A），它们主要负责类固醇激素、胆汁酸和胆红素的硫酸结合或葡萄糖醛酸化。结合后，PXR控制的第3阶段药物转运蛋白，如P-糖蛋白（P-glycoprotein）和多药耐药相关蛋白-2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP-2），然后参与外排转运和毒性代谢物的清除。

PXR的功能超出了药物和内生元的代谢，这使得它在过去10年中成为一个相当大的研究领域。一般来说，NR作为药物发现的主要靶点，对PXR的额外作用的识别为新的已知疾病病理学研究提供了新的视角。除了在炎症性肠病中研究最多的作用外，PXR失调还与CLDs各种癌症和代谢紊乱，如肥胖等有关。PXR在肝细胞摄取内源或外源性物质中起着关键作用。并有助于肝细胞的代谢和消除。抗纤维生成活性也已被证实，其中PXR的激活通过其配体16α-氢基孕烯醇酮（pregnenolone-16α-carbonitrile，PCN）阻止肝星状细胞转化为肌成纤维细胞。当使用另一已建立的PXR配体利福平时，也进行了类似的观察，其中PXR与抑制促纤维生成因子如转化生长因子-β（TGF-β）和α平滑肌肌动蛋白相关。研究还发现，不同肿瘤组织中PXR的表达显著高于非肿瘤组织，细胞增殖与PXR阳性细胞之间呈正相关。(https://www.xing528.com)

PXR还被认为在能量代谢中也发挥作用，并且与2型糖尿病、肥胖和高血糖症等疾病的发病有关。已经观察到PXR的激活对肝糖异生产生抑制作用。然而据报道，它也通过增加脂肪生成和脂肪酸摄取引起肝脂肪变性。PXR阴性小鼠在受到半抗原攻击时皮肤炎症增加，此与γ干扰素（INF-γ）增加和抗炎细胞因子IL-10减少有关。