肠道微生物与基因易感性

IBD是多基因参与的自身免疫病，其易感基因位点已经成为IBD研究的热门领域之一。IBD相关易感基因的表达参与了宿主肠道对微生物的免疫应答调节过程，而且在维持宿主肠道黏膜上皮细胞、微生物及免疫系统稳态的过程中发挥着重要作用。目前发现了201个与IBD易感相关的基因位点，其中137个位点同时与UC和CD相关，41个位点仅与CD相关，30个位点仅与UC相关。近年来，越来越多的研究表明基因易感性可能在IBD的发病过程中扮演着重要角色。而对IBD相关基因及其单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的研究在IBD的发病机制中同样具有重要意义。

研究最多的基因是NOD2（Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2），它是一种重要的胞内识别受体，通过接受感知肠道细菌的变化，结合细菌细胞壁的酰二肽，募集受体相互作用蛋白2（receptor interacting protein 2，RIP2），激活NF-κB，从而引起固有免疫细胞的促炎症反应，与此同时它还会影响肠道菌群的结构，在发生NOD2基因突变的细胞中，存在NOD2蛋白质的缺失及功能丧失，从而使CD患者的肠道免疫功能受损，从而影响其抵抗细菌、清除感染的能力。与NOD2类似，很多基因都是通过免疫反应与肠道菌群相互作用，产生影响。Frank等研究发现携带与CD发病密切相关的主要易感基因——NOD2和ATG16L1（Autophagy related 16 like protein 1，自噬相关16样蛋白1）突变基因的患者，与不携带该两种基因的患者相比，肠道内优势菌群柔嫩梭菌属及埃希杆菌属比例明显降低，且显示发生肠道炎症反应的风险显著升高。

Hugues Aschard等发表的一项研究展示：利用数据建模分析了易感基因与特征菌群在IBD患病风险中的关联，证实了共生菌群在IBD发病机制中确实存在作用，以及其介导易感基因诱发IBD的过程。实验中采集了633例炎症性肠病病例，发现NOD 2、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域蛋白9（Caspase recruitment domain protein 9，CARD 9）基因突变与拟杆菌纲、拟杆菌科、拟杆菌属、罗氏菌属、柔嫩梭菌，以及厚壁菌门的关联；IBD易感性基因分布的模式与细菌-IBD相关性一致。

许多IBD易感基因参与了对肠道微生物的反应变化，表明基因改变可能是针对肠道微生物发挥作用的。IBD相关基因CARD9通过改变微生物代谢产物的产生和增加肠道炎症的风险而影响肠道微生物的组成和功能。在NOD 2或CARD 9缺乏的小鼠中会影响肠道微生物的组成，而且NOD 2－/－和CARD 9－/－小鼠的肠道微生物本身具有促炎作用，当转移到无菌野生型小鼠身上时，肠道微生物群加重了结肠炎的严重程度。在IBD患者中，NOD 2危险等位基因与肠杆菌科粪便丰度之间存在显著的相关性。CD患者回肠黏膜中ATG16L 1易感等位基因的纯合子与镰刀菌科的数量增加有关。所以研究干预肠道微生物的组成和功能可能是缓解有基因易感性IBD炎症的重要手段。(www.xing528.com)

其他与IBD有关的易感基因包括：免疫相关基因，如TLRs家族基因、淋巴细胞抗原75（lymphocyte antigen 75，LY 75）基因及IL-23受体（IL-23R）基因等；自噬相关基因，如ATG16L 1基因、IGRM基因、NOD2基因等；代谢相关基因，如人胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1（ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1，ENTPD1）基因、细胞外基质蛋白1（extracellular matrix protein 1，ECM 1）基因及线粒体相关基因。它们在不同方面与肠道菌群之间相互影响，通过引起肠道内异常免疫应答，进而影响IBD的发生、发展。

因此，对IBD易感基因的研究是目前IBD领域的主要研究方向。而在不同地域、不同种族中对于IBD相关基因多态性的研究更是对研究技术及研究工具的使用提出了更高层次的要求，未来的研究中希望能通过基因的筛查早期识别带有易感基因的个体，采取一系列预防措施延缓疾病发生并减轻其严重程度，从而对IBD的预防和治疗产生积极影响。