非酒精性脂肪性肝病：肠道菌群的作用

研究显示肠道微生物改变在NAFLD发生和发展中均发挥重要作用，如20多年前即有研究指出，用益生菌改变细菌组成，如用菊粉类果聚糖益生元可减轻肝脂肪变和新的脂肪生成减少。这些在益生菌饲养的鼠中的研究首次指出可降低血浆三酰甘油和极低密度脂蛋白产生。益生菌降低TG的作用是通过抑制所有的脂肪生成酶，即CoA羧化酶（CoA carboxylase，ACC）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）、苹果酸酶、ATP柠檬酸裂解酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（图14-1）。在乙状结肠和门静脉血肠微生物被益生菌发酵产生SCFA；而乙酸和丙酸浓度双倍增加。资料指出，其可导致肝脂肪生成减少，而乙酸是一种脂源性底物。

图14-1　益生菌抑制脂肪酸合成作用机制

FAS，脂肪酸合成酶；ACC，乙酰辅酶羧化酶；G6PD，葡萄糖6磷酸脱氢酶

Bäcked等指出无菌饲养小鼠比正常肠道菌群的小鼠含体脂肪总量低，许多作者观察结肠细菌伴有几个与脂肪肝相关的关键因子和酶，如肝羧化酶反应元件结合蛋白-1、ACC和FAS的表达，结果肝TG和肝脂肪合成增加2倍。许多作者发现常规小鼠有肠吸收糖类和葡萄糖传递到肝增加，最终导致脂肪生成特别高（图14-1）。

Le Roy等证实肠道微生物在NAFLD发生上的作用，发现高脂肪饮食小鼠发生肥胖、胰岛素抵抗和NAFLD。基因背景与饮食环境作用相似，不同的细菌对食物可有不同反应，有应答和无应答者细菌的组成也不同。其原因尚不明了。试验清楚地指出，从NAFLD一开始即伴有特异的细菌组成，基于饮食如高脂肪饮食触发。

新近又提出细菌基因数与NAFLD发病相关，特异细菌类群与代谢状况和基因计数（细菌基因丰度）有关。研究提示产生丁酸的细菌，如穗状丁酸弧菌（大肠菌群）、Butyrivibrio crossotus（布替乌克菌）、Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）、Roseburia（罗氏菌属）、inuliinivorans（玫瑰布里亚菌）低基因数患者低丰度且伴有肥胖表型。其他特异益生菌如双歧杆菌、嗜黏蛋白-艾克曼菌（抗癌明星细菌）也明显减少，而瘤胃球菌、弯曲菌和沙门菌大量增加。新近研究发现普罗菌、普通拟杆菌增加与人IR之间相关。同时还可加重胰岛素抵抗和触发葡萄糖不耐受。Dao等发现在肥胖人的黏液菌的丰度与内脏脂肪量、空腹血糖和脂肪细胞的大小呈负相关。他们也发现高基因计数（HGC）和黏液菌丰度显示改善胰岛素敏感性标记和心脏代谢风险因子。值得注意的是在啮齿动物，细菌有保护抵抗饮食引起的肥胖、加强肠道屏障功能和降低轻度炎症等作用。在肠道中嗜黏蛋白-艾克曼菌可特异地降解黏蛋白和低聚糖，分别产生SCFA和丙酸，在为宿主提供能量的同时也促进细菌自身的定植，细菌定植可减轻脂肪沉积，延缓糖尿病发生，定植还可促进宿主免疫系统的发育，进而促进肠道健康。(https://www.xing528.com)

肠道微生物不仅可以通过调节宿主脂肪吸收、存储相关的基因，影响宿主能量平衡，更重要的是其组成失调致使宿主循环系统中内毒素水平增加，诱发慢性、低水平炎症，导致肥胖和胰岛素抵抗发生。肠道微生物导致NAFLD发生是通过多种机制来实现。新近提出肠-肝轴是发生肥胖和NAFLD发病的关键机制。肠道微生物引起NAFLD是一个多因素复杂作用的结果，包括代谢内毒素血症、低度炎症、能量调节平衡失调、内源性大麻素样系统调节、胆碱代谢调节、胆汁酸平衡的调节、内源性乙醇产生增加、小肠细菌过度生长。肠道微生物通过刺激肝细胞TLR-9-依存性前纤维化途径导致肝纤维化（图14-2）。

图14-2　细菌引起NAFLD作用机制

饮食是驱动肠道微生物组成和代谢的主要因子。饮食因子和肠道微生物改变可影响肠道屏障功能引起内毒素血症，肠细菌产物或毒素激活肝细胞Toll样受体产生炎症前细胞因子，诱导细胞因子和低度炎症产生，最终导致NAFLD发生。

最近，有报道提出，生物钟是NAFLD发病机制的关键枢纽。因FFA代谢不一致，引起脂肪蓄积，营养紊乱、核受体、激素和中间代谢改变，影响信号途径，自噬和宿主细菌相互作用，尤其肝代谢途径和胆汁酸合成以及自噬和炎症过程的昼夜节律模式被生物钟驱动，肠道微生物可影响生物钟。

NAFLD通过胰岛素依存性失调，引起胰岛素抵抗和脂肪在肝内蓄积，如前所述，肠道微生物在NAFLD是一个驱动器，肠-肝轴在NAFLD发病机制中起关键作用，如通过细菌驱动细菌代谢产物进入门脉循环，可触发先天免疫，其反过来引起肝的炎症；此外，细菌生态失衡流行率高，细菌生态失衡时产生大量内源性乙醇、肠黏膜屏障渗透性增加和细菌易位发生。细菌多不饱和脂肪酸代谢生成反式-11、反式-13共轭亚油酸，引起TG蓄积和脂肪生成基因增加，调节脂质代谢和发生脂肪变。