肠道微生物：工程与治理

以微生物组为基础的疗法，通过改变相关的微生物群落来改善人类健康，可以使用调节、加性或减性技术。调节疗法包括通过使用益生元或非生物制剂来改变内源性微生物群的活性或组成。添加剂疗法为微生物群提供工程微生物或天然微生物，分别给予或作为菌株组给予。减法疗法旨在通过去除某些微生物组成员来改变宿主相互作用。在不远的将来，减法和加法两种方法可以联合使用，以获得对微生物群更大的疗效。

（一）添加剂疗法

1.益生菌治疗　益生菌可以定义为活的微生物，适当地给予宿主时，它们提供有益于健康的作用。这些细菌主要属于乳酸菌类，如乳酸杆菌属和双歧杆菌属。它们通常与发酵食品一起食用或作为膳食补充剂服用。在肠道微生物群中，益生菌在预防癌症的各个阶段都发挥着前瞻性作用。

有趣的是，胰腺不承载特定的微生物群；然而，它广泛地受到肠道生态失调的影响。细菌内毒素和抗原通过门静脉血，刺激胰腺巨噬细胞，释放炎性细胞因子，如坏死胰腺组织中的白细胞介素和肿瘤坏死因子。炎性细胞因子是引起慢性胰腺炎和继发胰腺癌的主要原因之一。因此，共生菌群（如益生菌）越来越多地被用于预防和治疗PC。研究表明，益生菌对肠道菌群的作用有积极影响，益生菌通过免疫系统刺激和调节肠道菌群的组成和代谢活性在影响治疗效果。但这种影响反过来防止细菌过度生长，并抑制病原体的定植。其他研究提出了有力的证据，不仅支持益生菌（包括实验室）的预防作用，而且证实了其结合或代谢诱变致癌物的产生能力。

其他研究表明，一种益生菌能够缓解真菌的毒素和有毒重金属，这可能是胰腺癌的潜在因素。这些研究是由著名的乳益生菌丙酸杆菌进行的。因此，通过降低这些肿瘤成分的生物利用度，可能会降低PC的风险。

有证据表明，益生菌对非肝硬化患者先天性微生物群产生影响；然而，需要进一步研究以确定益生菌对肝硬化患者的影响。

一项随机对照试验证明，当志愿者口服鼠李糖乳杆菌GG（LGG）3次/天8周后，改为每天2次，肠杆菌科的水平明显降低，而相反，粪便中自体梭状芽孢杆菌（Clostridiales incertae sedis XIV）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的水平则增加。这些证据被认为是生态失调的损失；事实上，在服用LGG 8周后，内毒素和炎症标志物（如TNF-α）的水平降低。这些发现导致了对益生菌作为内毒素治疗潜在候选的假设的考虑。

益生菌也会影响杂环芳香胺（heterocyclic aromaticamines，HCA），杂环芳香胺一旦暴露在高温下，就会转化为活性衍生物，从而诱发致瘤突变。这一过程主要与食用高温炖肉有关。相关研究得出结论，通过益生菌结合或分解HCA可能是从身体中消除这些致癌因素的一个主要机制。

2.工程微生物疗法　来自工程微生物的治疗性生物分子的重组表达可有助于减轻炎症、抑制感染和治疗代谢紊乱。细菌可能会在疾病发生的地方产生，从而提高生物利用度，减少药物灭活。此外，上述细菌可能配备传感器，显示疾病生物标志物并触发按需药物释放。然而完全独立的、基于细胞的、旨在恢复人类宿主健康的“智能”疗法目前尚未在临床上得到开发，但基本技术是可获取的。尽管人类相关的微生物群多种多样，但将来希望能创建基于微生物群的治疗方法的主要挑战是确定并能定制出细菌群落，用于治疗复杂的人类疾病。

工程细菌的一个目的是治疗细菌和病毒感染。健康人体内存在的正常菌群能够抵抗病原体的寄主定植，细胞工程可以增强这种抵抗力。(www.xing528.com)

高氨血症是一种进一步的代谢供应，可以有效地建立微生物群工程。在肠道中，细菌尿素酶将肝脏产生的尿素转化为氨（NH3）和二氧化碳（CO2）。高氨血症发生在肝脏疾病患者体内，过量的氨系统聚集并引起神经毒性和脑病。在小鼠模型中，重组微生物群改变了尿素代谢。在内源性微生物群耗尽和特定微生物群落移植后，显示出低尿素酶活性，这表明尿素酶水平在几个月内保持稳定。在肝损伤模型中，重新定义的微生物群提高了生存率，减少了与高氨血症相关的认知缺陷。因此，改变现有的微生物群落可以预防代谢性疾病。此外，微生物经过基因工程降解氨气，并被证明可以降低全身氨气的水平，同时被喂养给老鼠，就像那些目前正在开发的治疗方法一样，用于临床试验。表28-2总结了正常植物细胞工程的其他用途。

表28-2　基因工程正常细菌群及其可能的治疗应用

（二）减法方法

减法疗法试图利用抗生素、化学药品、肽和噬菌体等方法去除微生物群中的有害成分。

1.抗生素治疗　抗生素是消减疗法的一个重要例子，对人体微生物群有疗效。抗生素利福昔明对微生物群的影响已被深入研究。事实上，最近的一项研究表明，在肝硬化患者中，8周（2次/天）口服550 mg利福昔明可降低微生物群的迁移、沉降和代谢。研究表明，利福昔明有能力改变微生物群，从而减少炎症，因为利福昔明的使用可改善肝硬化患者的生活质量。

不幸的是，抗生素常常对杀死目标以外的大量微生物产生不利影响。这可能导致多种副作用，如增加对病原菌的敏感性，包括艰难梭菌。在不那么遥远的将来，微生物组的减法治疗应该在治疗活动中更加具体。

2.噬菌体疗法　一种非常特殊的减法疗法是利用噬菌体，这是一种自然的病毒寄生虫，在噬菌体后代的生产过程中感染细菌，经常杀死细菌宿主。抗抗生素病原体的日益威胁在噬菌体治疗中重新引起人们的关注，特别是常常考虑到噬菌体，特别是攻击性的，仅一种或几种细胞类型的细菌，因此，可以作为更具针对性的抗菌剂来应用。

除了使用天然的噬菌体分离物，噬菌体还可以被调节以保持额外或替代功能，以扩大其用途。特异性噬菌体外壳上的免疫球蛋白样蛋白域，增加了与黏液的联系，这一机制可能被用于将噬菌体定位到身体的某些部位或延长在肠道中的停留时间。宿主范围可能被重新编程以改变细菌目标，基因可以被引入以改善生物膜的细菌杀灭结果。此外，噬菌体还被用于将DNA转运到逆转抗生素耐药性的细菌或实现靶细胞的非特异性或序列特异性抗菌活性。最近开发出来的工具，如CRISPR-Cas基因组编辑和构建方法，包括Gibson和酵母组装，将加快未来不那么遥远的工程尝试。噬菌体作为微生物群相关疾病的治疗药物，作为一个充满希望和令人鼓舞的探索领域，利用它们作为改变微生物群落的工具，可以在健康调查和微生物群中对上述种群进行系统的探索，以实现创新和有理性。