有机合成：醛酮缩合反应

3.3.4.1　Witting⁃Horner反应

用亚磷酸酯代替三苯膦制备的磷叶立德称为Wittig－Homer（霍纳尔）试剂。例如，亚磷酸乙酯和溴代乙酸乙酯反应得到磷酸酯（vii），（vii）在氢化钠的作用下放出一分子氢生成Wittig－Horner试剂（viii）。

Wittig⁃Horner试剂很容易与醛、酮反应生成烯径。此反应称为Wittig⁃Horner反应。例如（viii）与丙酮反应，生成α，β⁃不饱和酸酯：

反应中另一个生成物O，O⁃二乙基磷酸钠（ix）溶于水，很容易与生成的不饱和酸酯分离。

Wittig⁃Horner反应的机理如下：

Wittig⁃Homer试剂的立体选择性很强，产物主要是E构型的。下面是用此反应合成多烯类化合物的实例。

制备丙二烯衍生物：

合成多烯类天然产物：

3.3.4.2　硫叶立德的反应

最常用的硫叶立德，可由二甲亚砜或二甲硫醚与碘甲烷制备：

硫叶立德同样可以作为亲核试剂和羰基化合物发生反应。和非共轭的醛、酮反应，得到环氧化合物。反应首先是亲核加成，然后再发生分子中的取代反应。例如：

与α，β⁃不饱和酮反应，发生共轭加成，然后再发生分子中的取代反应，即得到环丙烷的衍生物：

3.3.4.3　安息香缩合反应

苯甲酸在氰离子（CN－）的催化作用下，发生双分子缩合（bimolecular condensation）生成安息香（benzoin），很多芳香醛也能发生这类反应，因此，称此类反应为安息香缩合反应（benzoin condensation）。

从上面的反应式可以看出，此反应相当于两分子醛发生了羰基的加成反应。一分子醛把与羰基碳相连的氢给予了另一分子醛的羰基上的氧，而两个醛的羰基碳原子彼此连接在一起。给出氢的醛称为给体（donor），接受氢的醛称为受体（acceptor）。不是所有的醛都能承担这两种作用，即并不是所有的醛都能自身缩合成安息香类化合物。

以苯甲醛为例，这类缩合反应的机理如下：

首先是（i）与－CN发生亲核加成生成（ii），（ii）中的质子从碳转移到氧上生成（iii），（iii）通过对另一个分子醛的亲核加成把两个分子连接在一起生成（iv），（iv）中质子转移生成（v），（v）失去－CN得到产物（vi）。在上述过程中，－CN基的作用有三个：①作为亲核试剂对羰基进行加成；②作为吸电子基团使原来醛基的质子离去，转移到氧上；③最后作为离去基团离去。

在安息香缩合反应中，有一个很有趣的事实：在上述过程中，醛（i）中的羰基是极性基团，羰基碳呈正电性，具有亲电性；但是在（iii）中该碳原子已转变为负电性，具有亲核性。同一个碳原子，前后的反应性完全翻转，所以称之为极性翻转（polarity reverse）。安息香缩合反应是人们最早知道按这种方式进行的反应。以上极性翻转的概念可以使人们开阔思路，并进一步丰富了有机反应。

3.3.4.4　Perkin反应

在碱性催化剂的作用下，芳香醛与酸酐反应生成β⁃芳基⁃α，β⁃不饱和酸的反应称为Perkin反应。所用的碱性催化剂通常是与酸酐相对应的羧酸盐。反应的一般式如下：

若用苯甲醛和乙酸酐在乙酸钠催化下反应，得到肉桂酸（cinnamic acid）：

反应过程首先是酸酐在相应羧酸盐的作用下，生成碳负离子（i），（i）和芳香醛亲核加成后产生烷氧负离子（ii），（ii）再向分子中的羰基进攻，关环再开环得到（iii），（iii）和酸酐反应得到一个混合酸酐（iv），（iv）再失去质子及RCH2COO－，产生一个不饱和的酸酐（v），（v）经水解得到β⁃芳基⁃α，β⁃不饱和酸，主要得E型化合物：

Perkin反应存在反应温度较高、使用催化剂碱性较强、产率有时不好等一些缺点，但由于原料便宜，在生产上还是经常使用。如合成呋喃丙烯酸，该化合物是一种医治血吸虫病药呋喃丙胺的原料：

香豆素（coumarin）是一种重要的香料，它也是利用这个反应合成的。水杨醛和乙酸酐在乙酸钠的作用下，一步就得到香豆素，它是香豆酸（coumaric acid）的内酯：(www.xing528.com)

要注意，这个内酯是由顺式香豆酸得到的。一般在Perkin反应中，产物中两个大的基团总是处于反式的，但反式不能产生内酯，因此环内酯的生成可能是促使产生顺式异构体的一个原因。事实上此反应中也得到少量反式香豆酸，不能生成内酯。

3.3.4.5　Knoevenagel反应

在弱碱的催化作用下，醛、酮和含有活泼亚甲基的化合物发生的失水缩合反应称为Knoevenagel（脑文格）反应。常用的碱性催化剂有吡啶、六氢吡啶，以及其他一级胺、二级胺等。反应一般在苯和甲苯中进行，同时将产生的水分离出去。此法所需温度较低，产率高。下面是Knoevenagel反应的一个实例：

Knoevenagel反应是对Perkin反应的改进，它将酸酐改为活泼亚甲基化合物后，由于有足够活泼的氢，因此在弱碱的作用下，就可以产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。因为使用了弱碱，可以避免醛、酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮及脂肪醛均能进行反应，扩大了使用范围。

其反应机理如下：

Z或Z′＝CHO，COR，COOR，COOH，CN，NO2等吸电子基团，两者可以相同也可以不同。NO2的吸电子能力很强，有一个就足以产生活泼氢。

这类反应有时不仅需用有机碱做催化剂，还需用有机酸共同催化才能使反应发生，并可提高产率。例如：

其反应机理如下：

上述反应机理表明，醛或酮先与胺缩合成为亚胺，然后再与碳负离子加成，最后消去胺生成双键。

Knoevenagel反应在制备各类α，β⁃不饱和化合物方面有比较广泛的应用。例如：

3.3.4.6　Reformatsky反应

醛或酮与α⁃溴代酸酯和锌在惰性溶剂中相互作用，得到β⁃羟基酸酯的反应称为Reformatsky反应。这是制备这一类化合物的一个重要方法。例如：

其反应机理如下：

首先是α⁃溴代酸酯与锌反应得中间体有机锌试剂（organozine reagent），然后有机锌试剂与羰基进行加成，再水解得产物。α⁃溴代酸酯的α⁃碳上有烷基或芳基均可进行反应，芳香醛、酮亦均可反应，唯有空间位阻太大时，不能反应。

这个反应不能用镁代替锌，这是本反应的特点。原因是镁太活泼，生成的有机镁化合物会立即和未反应的α⁃卤代酸酯中的羰基发生反应。有机锌试剂比较稳定，不与酯反应而只与醛、酮反应。

β⁃经基酸酯很易失水，生成α，β⁃不饱和酯（α，β⁃unsaturated ester），例如：

3.3.4.7　Darzen反应

醛或酮在强碱（如醇钠、氨基钠等）的作用下和一个α⁃卤代羧酸酯反应，生成α，β⁃环氧接酸醋（α，β⁃epoxycarboxylate）的反应称为Darzen（达参）反应。

其反应机理如下：

α⁃卤代羧酸酯在碱的作用下，首先生成碳负离子（i）；（i）与醛或酮的羰基进行亲核加成后，得到一个烷氧负离子（ii）；（ii）氧上的负电荷进攻α⁃碳，卤离子离去，生成α，β⁃环氧羧酸酯（iii）。

α，β⁃环氧羧酸酯的用途是制备醛和酮。因为它在很温和的条件下水解，得到游离的酸，游离的酸很不稳定，受热后即失去二氧化碳，变成烯醇，再互变异构为醛或酮。例如下列化合物经水解得到醛：

在生产维生素A的中间体时，开始的原料就是用β⁃紫罗兰酮和氯乙酸甲酯进行Darzen反应，生成的环氧羧酸酯经碱性水解、再酸化得到一个14碳醛，产率为78%：