胃癌与Hp感染：治疗降低发生率

胃癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，其死亡率高居世界第二位。幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）是革兰阴性菌，能够选择性地定植于胃黏膜上皮，其慢性感染是胃癌的最危险因素，世界卫生组织将其定为Ⅰ级致癌物。每年大约有660 000例新发胃癌归因于Hp感染，这使得Hp成为与恶性肿瘤相关的最常见感染因素（Polk et al，2010）。然而，仅有部分感染Hp的患者会发生恶性肿瘤，这可能与Hp的菌种的变异、宿主反应和（或）宿主、微生物及环境因素之间的相互作用有关。

Hp有一个长约40kb的毒力岛，名为细胞毒素相关基因（cag），编码CagA等毒力因子。具有Cag毒力岛的幽门螺杆菌在临床上表现出与胃炎、胃溃疡及胃癌更为密切的关系。Cag编码的Ⅳ型细菌分泌系统蛋白可以使附着的Hp释放CagA至宿主细胞。与cag-菌相比，cag+的Hp与远端胃癌的关系更为密切。磷酸化的CagA激活宿主细胞蛋白（包括SHP2），导致细胞形态学变化。同时，非磷酸化的CagA也会对宿主细胞的恶化产生影响，其作用包括：直接结合调节细胞极性的分区缺陷1B蛋白（PAR1b），抑制其激酶活性，导致细胞极性消失；与上皮细胞紧密连接蛋白-1和蛋白连接黏附分子-A结合，导致细菌附着处无法形成紧密连接；激活β-连环蛋白，导致恶性肿瘤相关基因的转录上调。CagA蛋白通过激活NF-κB刺激IL-8的表达，从而有利于胃黏膜的中性粒细胞浸润。另外，体外实验和动物模型研究表明CagA能够诱导DNA损伤，该结果已在感染cag+Hp的患者中得到了证实。总之，cag+菌可以激活多条宿主细胞信号通路，从而增加了其恶变的风险。

Hp中与胃癌发生发展密切相关的另一成分为空泡毒素A（VacA）。VacA能够引起胃上皮细胞形成空泡、胞浆和线粒体膜通透性改变、自噬及凋亡。所有Hp中均包含VacA，但是各菌株中VacA的序列却大相径庭。其中差异最大的区域位于基因的5′端，该区域主要编码信号序列和分泌毒素的氨基末端（等位基因型s1a、s1b、s1c或s2）、中间区域（等位基因型i1或i2）及中央区域（等位基因型ml或m2）。与包含s2、i2、m2的VacA菌株相比，包含s1、i1、m1的VacA菌株与胃癌的关系更为密切。

CagA和VacA能够通过相互之间的负反馈作用影响宿主细胞的应答反应，CagA能够激活MCL1介导的细胞存活通路，并激活活化T细胞核因子（NFAT）和表皮生长因子受体信号，而VacA则能够抑制该过程。CagA和VacA之间的负反馈作用很可能与细胞系的特异性有关。Wnt靶基因Lgr5编码单一G蛋白偶联受体，是胃上皮干细胞特异标志。在Hp感染的胃癌患者中，与Lgr5-的细胞相比，Lgr5+的上皮细胞能够产生更多的氧化DNA损伤，表明Hp对Lgr5+的上皮细胞具有特异性。在过表达Leb的转基因小鼠中，Hp直接附着于胃上皮细胞，胃上皮干细胞明显增加，同时伴有腺上皮Hp定植及炎症的增加。该干细胞转录组的相关研究表明多种过表达的通路在肿瘤发生中具有重要作用，包括由CagA介导的β-连环蛋白活化的Wnt通路。(www.xing528.com)

遗传背景也是影响Hp感染人群罹患胃癌的主要因素之一。IL-1β是一种抑制胃酸分泌的炎症因子，与未感染Hp人群相比，感染Hp的人群产生的IL-1β明显增加。与低表达IL-1β的基因型相比，使IL-1β产物增加的IL-1β的基因多态性与胃酸分泌过少、胃萎缩、远端胃腺癌的高风险密切相关。有毒力的Hp感染会增加基因易感人群罹患胃癌的风险。如与未感染人群相比，被Hp cagA+或vacAs1型感染的、高表达IL-1β基因的人群罹患胃癌的风险会分别增加25倍或87倍。Toll样受体1（TLR1）以及IgG低相关Ⅱa受体Fc片段（FCGR2A）位点与Hp的血清阳性率密切相关。然而，这些基因位点与疾病之间的关系尚未明确。此外，有关Hp感染动物模型的相关研究表明饮食因素能够加速胃肿瘤的发生，特别是摄入的铁通过促进Hp cagPAI的相关功能可以加速恶性肿瘤的发生发展。

尽管Hp感染是胃癌发生发展的最危险因素，人体研究表明其他定植于胃的微生物群也同时影响着胃癌的发生和发展。一项有关抗Hp的临床研究表明，治疗后15年胃癌的发生率显著降低。但是，在该时间点仅有47%的治疗人群没有Hp，提示抗菌治疗很可能通过改变其他微生物群影响了胃癌的发生。另一项研究则检测了人恶性肿瘤样本中细菌向人体细胞转移的可能性。在所有受检测的样本中，胃腺癌整合的细菌DNA高居第二位，其中最常见的是假单胞菌属样细菌DNA，而不是缠绕杆菌属样DNA，该结果表明非Hp微生物影响了胃癌的发生发展。