生殖系统影响和健康风险

（一）流行病学研究

1.对男性生殖系统的影响　国内学者对上海市187例男性不育症患者精液中DBP和DEHP进行检测，检出率分别为66.3%和75.9%，精液中两物质水平与精子密度、存活率及活力水平均呈负相关，与液化时间呈正相关，这提示PAEs可能是目前男性不育率升高的重要因素。但第三军医大学研究人员对重庆三峡地区男性1 346例精液样品和232例尿样进行分析，并未发现PAEs代谢产物与精液常规指标、精子凋亡、精子DNA损伤存在显著关联，故他们认为其对成年男性生殖作用影响较轻。

国外流行病学研究发现，PAEs暴露与男性生殖系统肿瘤及生殖畸形发病率升高现象显著相关。2005年美国研究人员对134名2～36个月龄的男性婴儿进行流行病学研究，结果显示胎儿期PAEs暴露可引起男婴肛门生殖器距离（AGD）缩短、阴茎短小、睾丸发育不全等现象，说明孕妇若在产前接触较高浓度水平PAEs，可能使男婴生殖系统发生畸形。

2.对女性生殖系统的影响　PAEs对女性生殖发育方面也存在不同程度的影响，我国学者对110位性早熟女童与100位正常儿童的血清检测发现，在性早熟女童中有27.3%和22.7%分别检出DBP和DEHP，而正常儿童上述物质的比例分别为4%和3%，显示PAEs污染水平与生殖器官病变程度呈显著正相关，是性早熟重要的致病因素之一。国外研究则提示血液中PAEs的水平与女孩乳房过早发育、女性子宫内膜异位症等有关。

（二）毒理学研究

1.雄性生殖毒性　邻苯二甲酸酯具有类雌激素作用和抗雄性激素作用，PAEs染毒的雄性啮齿类动物可以表现出生殖系统畸形，包括：附睾发育不全、隐睾、尿道下裂、输精管和前列腺异常等，以及肛殖距的缩短和乳头残留等。近年来国内相关研究集中在孕期大鼠暴露于PAEs后，对其雄性后代的生殖系统发育所产生的影响方面。

动物实验证实DEHP的大剂量短期暴露和小剂量长期暴露对生殖系统所产生的损伤效应相似，100 mg/kg连续灌胃给药14 d或10 mg/kg连续灌胃给药28 d均可引起类固醇激素合成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）mRNA表达量的降低。研究发现，在对母鼠无明显影响的DBP剂量（500 mg/kg/day）对F1代仔鼠的出生体重、每窝活产数、体重增长及雄性仔鼠AGD有明显影响，可观察到成熟期雄性仔鼠附睾、前列腺脏器系数明显降低，出现小睾丸、附睾发育不良甚至附睾缺失现象。

（1）对尿道下裂的影响。DBP作用于雄性仔鼠性分化阶段（母鼠妊娠中后期）可以改变胚胎睾丸的睾酮合成能力，降低睾酮水平，导致胚胎期雄性外生殖器畸形，出现尿道下裂；如果作用于孕鼠妊娠晚期，其不仅影响胎鼠外生殖器发育，导致尿道下裂发生，而且对睾丸、附睾等内生殖器官也有较强的毒性作用，诱发隐睾及附睾损害发生，表明DBP可能是导致人类尿道下裂畸形发病率增加的原因之一。

尿道下裂是环境中多种潜在危险因素作用的结果。使用糖皮质激素与DBP联合作用于孕鼠可导致更高的尿道下裂发生率及更为严重的毒性致畸作用，这是由于糖皮质激素和DBP可通过干扰雄激素的激活以及正常转化而干扰雄性大鼠外生殖器的发育，使转录激活因子3（activating transcription factor 3，ATF3）表达上调，干扰尿道正常形成从而造成尿道下裂。(www.xing528.com)

（2）对隐睾发生的影响。研究发现PAEs能够影响与雄激素合成的相关基因的表达进而影响雄激素合成，如DEHP可降低睾丸间质细胞活性，减少间质细胞的数量，降低睾酮水平，并下调胰岛素样因子3（Insulin-like 3，INSL3）表达，影响睾丸正常发育，诱导小鼠隐睾发生。

（3）对精原细胞和生精功能的影响。分别用DEHP和其代谢产物MEHP对雄性大鼠灌胃1周，发现给药组大鼠精原细胞萎缩，发育迟滞，空泡化等，凋亡显著增多，精子畸形率增加，推测DEHP与MEHP对幼鼠精原细胞有明显损害，对小鼠的生精功能也有损害。

2.雌性生殖毒性

（1）对动情周期的影响。动情周期的紊乱可以作为反映雌性激素分泌水平的敏感指标。对小鼠腹腔注射DEHP染毒2周，发现1 250 mg/kg和125 mg/kg剂量组小鼠动情后期及动情间期的持续时间与对照组相比显著延长，且1 250 mg/kg剂量组小鼠动情周期发生紊乱，说明DEHP可能改变雌性动物自然排卵周期，延长动情周期，产生无排卵性周期或排卵延迟。

（2）对卵巢和子宫结构和细胞周期的影响。研究显示，DEHP可导致小鼠卵巢黄体细胞内固性坏死和卵泡坏死，使小鼠子宫内膜厚薄不均，上皮下空泡变性液化、储备细胞变性增生和内皮纤维化。因此一定剂量的DEHP可造成子宫、卵巢的病理组织学改变。

卵巢颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁的基本机制，卵泡细胞缺乏再生能力，最终导致雌性生殖功能衰退。研究发现DEHP对小鼠染毒30 d和60 d，各染毒组颗粒细胞凋亡率明显高于对照组。另一研究发现，DEHP能够降低血清中性激素水平，增加雌性小鼠卵巢颗粒细胞G0/G1期百分数，减少S期和G2/M期百分数，促使颗粒细胞发生凋亡。以上研究表明，DEHP有诱导细胞凋亡的作用，对卵巢功能有一定的损害作用，可能造成雌性动物生殖力的衰退。

（3）对胚胎发育影响。对雌性大鼠妊娠早期DEHP灌胃染毒，妊娠16 d处死，25 mg/kg剂量组可见着床数明显降低。在妊娠中晚期DEHP灌胃染毒，妊娠21 d处死，25 mg/kg剂量组和50 mg/kg剂量组每窝母鼠胚胎数、活胎数与对照组比较明显减少，胚胎的体重和胎盘重量均低于对照组；50 mg/kg剂量组吸收胎数、畸胎数与对照组比较明显增加，提示低剂量DEHP就可产生胚胎毒性作用。