结肠癌患者外泌体发现circ-KLDHC10异常表达

表观遗传信息的改变是导致人类肿瘤形成的重要因素之一，近年来许多研究发现非编码RNA在表观遗传学的调控中扮演越来越重要的角色，大量非编码RNA组成高度复杂的调控网络，调节细胞增殖、肿瘤的发生发展、干细胞分化等各项生命活动。环状RNA作为一种新的调控型内源性RNA，在肿瘤发生发展过程中的作用也受到越来越多的关注，成为一个新的研究热点。

1. 环状RNA与结肠癌

Bachmayr-Heyda等利用RNAseq技术筛选结肠癌组织中环状RNA的表达，发现结肠癌组织标本中环状RNA与亲本线性RNA的表达比值较正常结肠黏膜组织低，该比值在结肠癌细胞系中降低的程度更加明显，且与细胞的生长指数呈负相关，进一步通过对特发性肺纤维化、正常永生化卵巢上皮及正常结肠组织3种不同增殖类型细胞的研究提出，细胞增殖速率是影响环状RNA表达的一个重要因素，与其表达量呈负相关。

Wang等研究表明hsa_circ_001988在肠癌中低表达且与结肠癌细胞分化和嗜神经性密切相关，有望成为新的肿瘤标志物及潜在靶点进行结肠癌的诊断和治疗。Huang等研究45对结肠癌标本中发现cir-ITCH表达明显下调，并且能够通过与亲本基因ITCH竞争性吸附miR-7和miR-20a，进一步通过促进磷酸化Dvl2发生泛素化引起其降解，进而抑制经典的Wnt /β-catenin信号通路，在结肠癌中发挥重要作用。Xie等发现hsa_circ_001569在结直肠癌中作为miR-145海绵，调节下游靶基因E2F5、BAG4 和FMNL2，在结肠癌的侵袭及迁移中发挥重要作用。

此外，外泌体是几乎所有类型细胞均能分泌的来源于晚期核内体的膜性囊泡，通常含有特定的miRNA和蛋白质，参与调控细胞各项生命活动，可作为疾病诊断的生物标志物。Li等通过对结肠癌患者血液样本外泌体的检测发现结肠癌患者外泌体中数百个环状RNAs表达异常，其中circ-KLDHC10在肿瘤患者中的表达较健康人明显增多，亦有望成为一个新的肿瘤标志物。

2. 环状RNA与肝癌

hsa_circ_0001649在肝癌组织中表达明显下调，并与肿瘤大小及癌栓形成相关，可通过抑制基质金属蛋白酶家族中MMP-9、MMP-10和MMP-13的表达，阻滞肿瘤侵袭和转移；hsa_circ_0005075在肝癌和正常组织中的表达有显著差异，其表达与肿瘤的大小及预后有密切关系，基因互作分析表明其能够与miR-23b-5p、miR-93-3p、miR-581和miR-23a-5p及相应的mRNA互相作用，基因注释分析显示hsa_circ_0005075与肝癌细胞的黏附有关，在肝癌的发生发展中发挥作用。

3. 环状RNA与胃癌

Li等收集101对胃癌患者癌组织及癌旁组织发现，环状RNA002059在胃癌组织中表达显著下调，与肿瘤恶性程度及转移呈负相关，与性别及年龄亦密切相关，在101对组织标本中，ROC受试者工作特征曲线下面积AUC为0.73，提示环状RNA002059作为一个新的肿瘤标志物用于胃癌诊断。

4. 环状RNA与食管癌

Li 等检测来自中国东部和南部的684对食管癌和癌旁组织中的cir-ITCH表达情况，发现cir-ITCH在癌组织中的表较正常组织低。进一步深入研究cir-ITCH的功能，发现其能够作为miR-7、miR-17 和miR-214绵，抑制它们的活性，增加ITCH基因的表达；ITCH能够促使磷酸化的Dvl2蛋白泛素化而抑制Wnt/β-catenin信号通路，并能够阻止癌基因c-myc的表达，进而阻止食管鳞状细胞癌的形成。以上研究结果均表明cir-ITCH 在食管癌的发生发展中具有抑癌作用。(www.xing528.com)

5. 环状RNA与喉癌

Xuan等报道喉鳞状细胞癌与癌旁组织相比，有698种环状RNAs表达量明显改变，其中302种上调和396 种下调，hsa_circ_100855上调最显著，hsa_circ_104912下调最显著，与喉癌患者颈部淋巴结转移及临床分期等密切相关，qRT-PCR证实其在T3-T4期、伴颈部淋巴结转移、声门上喉癌、低分化癌或临床晚期的患者中改变更显著，有望成为喉癌新的诊断和预后标志物。

6. 环状RNA与基底细胞癌

Sand等在基底细胞癌中发现23个高表达和48个低表达的环状RNAs，共有354个miRNA结合位点，可能在基底细胞癌的发生发展中发挥作用。

7. 环状RNA与膀胱癌

Huang等通过芯片绘制4 例膀胱癌患者癌组织及癌旁组织lncRNA、环状RNA和mRNA的表达图谱，发现环状RNAMYLK及lncRNA-H19做为内源性RNA竞争结合miRNA-29a-3p导致目的基因DNMT3B、VEGFA和ITGB1表达上调，提示环状RNA和lncRNA在膀胱癌的发生发展中发挥重要作用。

8. 环状RNA与白血病

近期，Guarnerio等推测肿瘤细胞染色体易位重排可能影响环状RNA的形成，随后通过急性早幼粒细胞白血病患者骨髓起源的白血病细胞，以健康人为对照，抽提RNA进行PCR产物测序验证了融合环状RNA的存在，断裂融合点主要在PML基因的6号内含子和RARα基因的2号内含子区，在急性早幼粒细胞系NB4中也通过测序明确f-cricRNA剪接位点PML5号外显子和RARα 6号外显子连接而成，发现人单核细胞白血病THP-1细胞中存在f-circM9_1/2。功能研究表明，f-circM9_1/2还能够促进MEFs细胞（小鼠胚胎成纤维永生化细胞但不表达融合蛋白）增殖和克隆形成，并使细胞间的接触抑制能力降低，进一步小鼠体内实验证实单独融合环状RNAf-circM9不足以导致白血病形成，可能与融合蛋白协同促进白血病的形成。此外，过表达融合环状RNA还可以增加细胞的耐药性。以上研究表明f环状RNA在白血病的发生过程中发挥关键作用。

此外，有研究报道miR-7是一种重要的抑癌因子，能够下调多种致癌因子，也是目前发现在肿瘤干细胞中降低最明显miRNA。CDR1as作为miR-7活性的调控因子，通过间接调控癌症相关信号通路中的一些靶标，在肿瘤的发生发展中发挥作用。

以上研究表明，环状RNA在肿瘤与正常细胞和组织中稳定表达且差异显著，与肿瘤的发生发展密切相关，提示环状RNA能够作为理想的肿瘤诊断标志物和潜在靶点。