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腹盆部肿瘤标志物与放射治疗

时间:2023-11-29 理论教育 版权反馈
【摘要】:②放疗或化疗后,AFP迅速降低至正常范围,表明产生肿瘤标志物的细胞被完全消灭,但不等于肿瘤的消灭。肿瘤内的不同类型细胞使AFP降低的机制各不相同,因此,应考虑检测如hCG等其他肿瘤标志物。需注意的是在治疗过程中肿瘤细胞可停止产生肿瘤标志物甚至细胞会改型。肿瘤标志物阴性并不能排除肿瘤继续发展。

腹盆部肿瘤标志物与放射治疗

第二节 与腹盆部肿瘤有关的肿瘤标志物

与腹盆部肿瘤有关的肿瘤标志物主要有AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、CA125、CA15-3、CA50、PSA等。我们将简述其临床意义,PSA将在前列腺癌章节中(第十八章)加以介绍。

一、甲胎蛋白(AFP)

【概述】

人甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)是一种分子量为70 000的糖蛋白[含4%糖类(碳水化合物)],电泳位于α1位置。

胎儿期,AFP在胃肠道、肝、卵黄囊中合成,并释放入胎儿血或其他体液中。AFP经胚胎途径到达母亲血液取决于孕期胎盘屏障的组成。在怀孕第13~15周,胎儿血清AFP浓度最高为3~4g/L,而羊水和母亲血液中的AFP浓度则明显较低(孕期第16周羊水中最高为35mg/L,孕期第32~36周母亲血液中的峰值约500μg/L)。

出生后,脐带血中AFP的平均水平为70mg/L。随后的几周内,AFP的浓度以半衰期约4d的速度逐渐下降,但个体变化较大。因而,直至出生后10个月后才会达到<15μg/L的正常成人水平。

在成人期,良性肝病肝脏再生过程中可出现AFP水平升高一段时间或短暂升高;AFP浓度异常增高与原发性肝癌睾丸、卵巢、外生殖腺部位的胚胎细胞肿瘤的进展有关。

在原发性肝细胞癌中,某些肝细胞前体或持续的肝细胞破坏所引起的不可逆变化导致了AFP的合成;而在胚胎细胞肿瘤中,AFP的合成能力则来自卵黄囊上皮(内胚胎层窦结构)。

【参考范围】

<10μg/L(非妊娠成人和1岁以上儿童的95%可信区间)。

【临床意义】

AFP并不适于肿瘤的筛查,但它的临床价值在于对有原发性肝细胞癌或胚胎细胞肿瘤高风险的人群进行监测。

1.非恶性疾病 肝硬化、急性病毒性肝炎和慢性活动性肝炎的患者中AFP水平可升高。长期研究显示,既有肝硬化,又有AFP浓度异常的患者发展为原发性肝细胞癌的风险更高。

2.肝细胞癌 在经组织学证实的、肿瘤大小和程度明显不等的原发性肝细胞癌中,有5%~10%的病例AFP正常。在少见的肝细胞胚胎瘤中,AFP可正常或升高,而胆管细胞癌时AFP正常。虽然肿瘤的大小、生长速度、分期或恶性程度与AFP浓度、其他的实验室参数或疾病的临床表现并不相关,但与肿瘤内的AFP含量、肿瘤内未分化细胞的上升有相关性。

3.胚胎细胞肿瘤 单纯精原细胞瘤、无性细胞瘤和分化的畸胎瘤AFP一般为阴性;单纯卵黄囊肿瘤AFP一般为阳性;胚胎癌(中间型、未分化型)和复合肿瘤中AFP可阳性,也可阴性,这取决于存在的内胚胎层结构的数量。

4.其他肿瘤 从鉴别诊断的角度看,在非肝脏来源的胃肠肿瘤病例中,AFP浓度很少升高,升高的AFP浓度主要位于<500μg/L的范围内,仅发现约4%AFP浓度>500μg/L。

5.临床病程监测(肝癌和胚胎细胞肿瘤) 随着肿瘤的生长速度增快,未经治疗的肿瘤早期AFP浓度升高缓慢,随后呈指数上升。在原发性肝细胞癌中,AFP浓度可达100~1 000μg/L或更高。AFP的上升,特别是临近晚期时并不一定与肿瘤的生长相关,反而可以明显不相称地增高。这是由于肝脏代谢紊乱(肝衰竭)引起的。然而在未经治疗的病例中也观察到临近晚期时AFP浓度的下降(坏死)。

(1)肿瘤经治疗后AFP浓度降低 ①手术后,以<5d的生理半衰期速度较快速地降低,表明肿瘤被完全切除。若速度低于此,考虑是否有代谢障碍及伴有肝脏疾病或残存小肿瘤,应密切监测。②放疗或化疗后,AFP迅速降低至正常范围,表明产生肿瘤标志物的细胞被完全消灭,但不等于肿瘤的消灭。肿瘤内的不同类型细胞使AFP降低的机制各不相同,因此,应考虑检测如hCG等其他肿瘤标志物。需注意的是在治疗过程中肿瘤细胞可停止产生肿瘤标志物甚至细胞会改型。肿瘤标志物阴性并不能排除肿瘤继续发展。

(2)肿瘤经治疗后AFP浓度持续不降低甚至升高 手术后,放、化疗期间和治疗后,测得AFP持续不降低甚至升高表明有残存肿瘤,或有转移。治疗期间AFP继续增高提示该治疗方案无效。

(3)肿瘤经治疗后AFP浓度重新升高 手术后,放、化疗期间和治疗后,测得AFP浓度重新升高应怀疑肿瘤有复发或转移。一旦测得,应继续监测(间隔14d)。AFP增高提示肿瘤有复发或有转移,这通常较其他方法早数周或数月(提早1~6个月)。

6.AFP的预后意义 建议将AFP和hCG半衰期的测定作为一种监测指标。如果所测得的AFP生物半衰期<5d,这是预后良好的标志。

经两个化疗周期后,血浆AFP半衰期>7d或hCG半衰期>3d的患者比那些肿瘤标志物清除率正常的生存率要显著减低。建议将这些患者视为高危人群,应给予更为积极的化疗。

经验表明,可使用一系列肿瘤标志物信息来计算肿瘤标志物量的加倍时间(计算同半衰期的方法),检测肿瘤标志物的加倍时间间接反映了肿瘤的生长,因此有很好的预后价值。

【注意事项】

1.样本稳定性 4~8℃时样本可稳定1周;-30℃可储存更久。

2.影响因素 在经干细胞抽提或新鲜细胞治疗后,可因合成直接针对外来抗原的抗体而出现交叉反应,从而产生AFP假阳性升高。

二、CEA(癌胚抗原)

【概述】

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是一种糖蛋白,糖类(碳水化合物)占50%。从结、直肠癌或培养的克隆癌细胞中分离的CEA分子量为180 000。

CEA是结、直肠黏膜的正常组分,同时也存在于其他上皮,如阴道上皮和腺体组织、胃小弯和汗腺。在结、直肠黏液腺中,CEA合成在怀孕8~16周期间增加,且随后保持稳定。既然CEA是各类上皮细胞的正常组分,而且其合成在胚胎组织中并不比成人组织中高,所以“癌胚”的说法是错误的。最高浓度的CEA主要见于原发性结、直肠癌及其肝转移灶中。其浓度较正常结、直肠黏液腺中高出500倍。CEA也在其他肿瘤,例如胃癌乳房癌、肺癌中上升,但在肺癌中CEA浓度明显要比结、直肠癌中低。在mRNA水平CEA的表达在正常结、直肠黏液腺中与结、直肠癌中无明显差别。但为什么CEA在结、直肠癌中高于其他正常黏膜组织,这仍未被全部理解。一个原因是可能在肿瘤腺中残留有CEA阳性细胞。也可能是由于结、直肠癌时CEA家族表达失控所致。由于不同族之间的相互反应,CEA因不同族的合成不平衡而发生聚合。

CEA的编码基因包括至少17个表达基因。它们在结构上高度同源。由于不同源基因相同结构的产物,抗CEA的单克隆及多克隆抗体与不同族之间会交叉反应。中性粒细胞巨噬细胞和胆小管之中都有交叉反应抗原而无CEA。因此应使用与这些细胞或组织没有交叉反应的CEA单克隆抗体。

【参考范围】

<5.0μg/L(取决于检测方法)。

【临床意义】

1.非恶性疾病 年长或吸烟者血清中平均CEA浓度稍高于年轻人或不吸烟者。非恶性的情况下,以下疾病常可引起CEA增高:肝炎,酒精性肝硬化,胰腺炎,结、直肠炎症疾病如溃疡性结、直肠炎,憩室炎,以及肺炎等。

2.恶性疾病 CEA浓度超过参考范围4倍则可能存在恶性肿瘤,如CEA浓度在监测过程上升或超过参考范围上限8倍则很有可能为恶性疾病。

3.结、直肠癌 由于CEA临床敏感度及特异性有限,考虑到结、直肠癌的发病率,CEA并不适用于筛查。CEA上升与肿瘤分期有关:Dukes A<20%;Dukes B 40%~60%;Dukes C 60%~80%;Dukes D 80%~85%。浓度高于参考范围上限值4倍时与Dukes A级并不一致。CEA的这一浓度常见于15%~20%的Dukes B和C以及60%~70%的Dukes D。

术后监测:如果术前增高的CEA浓度没有达到稳定水平,肿瘤切除后6~8周逐渐上升,可能存在残留癌。如果CEA用于监测术后肿瘤复发,不管术前CEA是否增高,应该在最初的两年内每2~3个月测定一次。如果怀疑上升,CEA测定间隔应该缩短。对肿瘤进程进行诊断时,CEA增高的阳性预期值为65%~84%,阴性预期值为85%~90%。

【注意事项】

1.在某些分析方法中,血清与血浆的CEA浓度是不同的。应按试剂要求选择标本种类并适当处理。

2.CEA携有特异的和有交叉反应的抗原决定簇。交叉反应抗原存在于正常的血清或血浆中。CEA分析应避免交叉反应抗原的影响。尽管在不同的CEA分析中有着较好的相关性,但在某些样本中仍存在不同结果,这在进行连续CEA检测前必须加以考虑。在那些接受鼠免疫球蛋白治疗或诊断的患者血清中可能存在抗鼠Ig抗体,干扰了以鼠单克隆抗体为基础的检测。

3.样本储存一般为4~8℃,至少稳定24h。样本中蛋白的组成可能会影响某些分析方法。

三、CA19-9

【概述】

1979年首次报道作用于人结、直肠癌细胞株的单克隆抗体(1116NS-19-9)。随着进一步分离,其分子量为36 000的抗原分子被命名为CA19-9或GICA(胃肠道癌抗原)。

CA19-9的化学结构是一个单唾液酸神经节苷脂(糖脂),它是乳酸N-fucopentaoseⅡ的唾液酸衍生物,是人Lewis-a血型测定中的一个半抗原。它的免疫化学检测受神经节氨酸酶干扰,因为根据CA19-9结构分析,神经氨酸可被整合入它的表位。

CA19-9主要用于检测结、直肠癌(59%)、胃癌(89%)、胰腺癌(86%),也可用于肝癌、胆管癌、肺癌、乳房癌和黏膜卵巢癌。另外,CA19-9作为一个大分子(>106 Da)黏蛋白可自由进入血液循环从而被测定。

CA19-9(sialy1Lea)像Lex、sialy1Lex和Ley一样起源于Lewis血型系统(Lea,Leb),并且可能以糖脂或包含了岩藻糖和神经氨酸的黏蛋白形式存在。

作为Lewisa中的一个正常成分,血循环中极其高浓度的CA19-9是分泌物中的生理现象。

【参考范围】

≤37U/ml(1U=0.8ng)。

【临床意义】

1.良性疾病 若以37U/ml为决定水平,在下列疾病时CA19-9出现异常的频率较高:胆囊炎和阻塞性黄疸(20%)、胆石病(22%)、胆总管结石、急性胆囊炎、中毒性肝炎(14%)、慢性活动性肝炎(33%)、肝硬化(19%)、原发性胆管硬化(16%)、肝细胞大面积坏死(可达60%)和囊性纤维化。

在慢性非活动性胰腺炎中只有<6%的病例有CA19-9升高,而急性胰腺炎和慢性胰腺炎的急性期有15%~20%病例升高,升高通常<100U/ml,但有时也高达500U/ml。

鉴别胰腺癌与其他良性疾病时,为节省费用,建议以100U/ml为临界值筛检有体重下降和腹部疼痛的患者,这优于超声检查。对诊断癌的临床敏感度为62%,特异性为97%。

2.胰腺癌 不少研究表明,在胰腺分泌性导管癌[发生率8/(100 000·年)]中,CA19-9的临床敏感度为70%~95%,特异性为72%~90%,最高可达>100 000U/ml。

若胰腺癌的发病率是胰腺炎的58%,CA19-9的临界值为50U/ml时,临床特异性为94%,临床敏感度为81%,阳性预示值和阴性预示值分别为95%和78%。

CA19-9测定值异常的程度和发生率与以下情况有关:

——肿瘤位置:决定水平37U/ml;胰头80%,体、尾57%。

——肿瘤范围:决定水平120U/ml:T2/3 33%,T+N1 71%,TN+M1 85%;决定水平为37U/ml:<3cm 57%,3~6cm 80%,>6cm 100%。

——是否可切除,有无转移,但与组织学分型无关。

3.肝癌和胆管癌 CA19-9对肝细胞癌和胆管细胞癌的临床敏感度为22%~51%,而对胆管癌为55%~79%。为了鉴别良性或恶性胆管阻塞,决定水平为200U/ml(临床敏感度65%,特异性91%)比37U/ml(临床敏感度为83%,特异性为45%)更为适合。CA19-9水平>200U/ml的同时,CEA水平>5ng/ml最能鉴别来自原发性硬化性胆管炎的肝细胞癌是否伴有胆管细胞癌。

4.胃癌 胃癌时CA19-9的临床敏感度为26%~60%,这与肿瘤的分期有关。CA19-9和CEA的联合应用使临床敏感度增加2倍。此外,根据综合分析,除了肿瘤侵入深度、肝转移、腹膜扩散与否和肿瘤的分期以外,CA19-9和CEA的联合测定还是判断外科手术预后的独立因素。

5.结、直肠癌 CA19-9对结、直肠癌的临床敏感度为18%~58%,这与肿瘤的分期有关(Dukes A 0%~7%、B 17%、C 47%、D 75%)。与CEA(临床敏感度38%~58%,Dukes D 65%~94%)相比CA19-9值上升较低(18%~31%/29%~59%);而对于健康人和良性疾病患者,CA19-9(决定水平>40U/ml)的临床特异性为92%~99%,比CEA(69%)高。此外,除肿瘤分期,在多变量分析中术前CA19-9值是术后存活率的独立预示值(决定水平为37U/ml:3年存活率为61%~90%)。

6.监测疾病进程 与其他肿瘤标志物一样,重复检测通常优于单次检测,因为一次正常无法排除恶性疾病,而浓度增高也可见于良性疾病。在监测过程中发现,重复检测应至少相隔14d,包括:

——各种良性疾病,仅显示一过性上升或持续性低浓度,通常<200U/ml。

——未经治疗的恶性疾病表现为逐步增高,可高达>1 000U/ml。

胰腺癌,肝胆癌,胃癌和结、直肠癌时CA19-9值通常与外科治疗、化疗、放疗的临床病程有很好的相关性。临床病程可以是:

——外科彻底切除术(Ⅰ期)后的2~4周内恢复正常(<15U/ml)。

——有时可以提早7个月。

——姑息性治疗仅使浓度短暂地轻微地下降并不能达到正常。

——肿瘤复发转移和(或)病情进展会使之重新上升或持续增高。

CA19-9监测下列疾病进程中的变化为:

——胃癌(临床敏感度38%~70%,特异性89%~91%,准确性为83%)。

——结、直肠癌(临床敏感度53%~73%,特异性91%~94%,准确性为80%)。

胰腺癌和胆管癌疾病进程中,CA19-9的变化在90%的病例中要比使用形态学和影像学技术检查更快速、更可靠。

CA19-9是评定姑息法化疗有效性的好方法。它可及早提示是否需要改变或中止治疗。另外,它还适于监测肝转移时动脉内化疗结果。

7.可鉴别良、恶性腹水 腹水病例的决定水平为30U/ml(临床敏感度为50%,特异性为100%),与血清中的相似。

【注意事项】

1.不同商品试剂的CA19-9测定值之间的可比性较差,甚至使用相同的抗体和检测方法也是如此。方法内(3%~13%)和方法间(4%~16%)的变异是可以接受的。

2.从大量健康人群中得到参考范围上限为37U/ml(x=8.4±7.4U/ml)。女性的值稍高,与年龄或吸烟无关。在月经和妊娠期,15%的非妊娠妇女和10%的妊娠妇女CA19-9可分别轻度上升至70U/ml和120U/ml,这与妊娠的年龄无关。

3.健康人和Lewis-a/-b阴性(人群中3%~7%)的患者中测不到CA19-9,这可能是由于这些人缺乏一个能表达CA19-9表位的涎酸转移酶和一个岩藻糖前导链。

4.建议快速分离血清或血浆,4~8℃暂时储存,长期储存至少-30℃。

5.假阳性值可能是由于患者经干细胞抽提或新鲜细胞治疗或经单克隆抗体(鼠)注射(如放免检测诊断或治疗)而引起的特异性或非特异性抗体结合产生的干扰。

6.CA19-9作为血型抗原群中的一个表位,是许多黏膜细胞和它们分泌产物的一个正常成分,如胎粪、粪便,因而必须避免分泌物污染。实际上>100 000U/ml的高浓度CA19-9可能在健康人体的乳汁、痰、唾液、支气管分泌物、精液、宫颈黏蛋白、消化液、羊水、尿液和卵巢囊肿液中测得。

四、CA72-4

【概述】

1981年首先报道单克隆抗体B72.3。该抗体直接作用于乳房癌转移的膜抗原。该抗体可结合一种黏液样的大分子量的肿瘤相关糖蛋白复合物(此复合物被称为TAG-72,分子量>100万)上的抗原决定簇(CA72-4)。在免疫亲和技术纯化的针对TAG-72的第二代单克隆抗体的制备过程中获得了28种不同的单克隆抗体(直肠癌CC系列)。在这些抗体中有几种比B72.3具有更高的结合常数,特别是CC49。免疫组织学的观点认为CC49和肿瘤组织的亲和力与B72.3类似或更佳。

目前免疫测定CA72-4使用两种单克隆抗体,包括结合于固相的捕获抗体CC49,以及检测TAG-72结合部分的检测/示踪抗体B72.3。

CA72-4是监测胃癌患者病程和疗效的首选肿瘤标志物,可与次选标志物(CEA或CA19-9)联合使用。CA72-4在卵巢癌中具有一定的指示作用,可作为仅次于CA125的次选标志物辅助检测,对于黏蛋白型卵巢癌有较高的临床敏感度。

【参考范围】

≤6U/ml。(www.xing528.com)

【临床意义】

1.良性疾病 多种良性疾病的患者中(2%~11%)血清CA72-4浓度可升高,如胰腺炎(3%)、肝硬化(4%)、肺病(17%~19%)、风湿性疾病(21%)、妇产科疾病(0%~10%)、良性卵巢疾病(腺瘤、囊肿3%~4%)、卵巢囊肿(25%)、乳房疾病(10%)、良性胃肠道疾病(5%)。然而相对于其他肿瘤标志物(CEA、CA19-9),CA72-4在良性疾病中高的临床特异性值得关注。

2.胃癌

(1)CA72-4浓度上升的发生率 良性胃肠道病例中的临床特异性>95%,临床敏感度为28%~80%,通常为40%~46%,CA72-4的临床敏感度通常显著高于CA19-9(平均为32%左右)和CEA(20%~24%)。

(2)CA72-4浓度与病情进展的相关性 CA72-4(决定水平6U/ml)与CA19-9(决定水平37U/ml)、CEA(决定水平5ng/ml)相比,在肿瘤不同时期中阳性率分别为:11/33/0%(ⅠA期),20/20/13%(ⅠB)、13/16/19%(Ⅱ),46/42/25%(ⅢA)、41/28/21%(ⅢB)、58/42/37%(Ⅳ)和56/32/11%(肿瘤复发期)。

其他调查中发现,CA72-4(决定水平4U/ml),CA19-9(决定水平37U/ml),CEA(决定水平5ng/ml)的阳性率分别为:0/25/13%(Ⅰ期)、25/13/25%(Ⅱ)、50/41/23%(Ⅲ)、57/50/50%(Ⅳ)、4/4/13%(无残留肿瘤征象,NED)、61/77/31%(肿瘤复发期)。CA72-4与淋巴结转移有相关性,但与浆膜浸润不相关。

手术后的CA72-4水平在1~2周内下降到正常,而在NED病例中仍处于参考范围内。70%的肿瘤复发病例中CA72-4的浓度会在临床发现之前或同时升高(CA19-9为50%、CEA仅20%)。CA72-4和CA19-9联合检测,临床敏感度从42%增加到57%,而和CEA联合检测临床敏感度只增加到51%。

3.结、直肠癌

(1)CA72-4上升的发生率 结、直肠癌中CA72-4的临床敏感度为20%~41%。CA72-4浓度的上升与肿瘤的临床分期(Dukes分级)有关,这是CA72-4阳性率的特点。与CEA相比(决定水平5ng/ml),CA72-4(决定水平4/6U/ml)阳性率分别为3%~29%(A),30%~31%(B),22%~53%(C),55%~70%(D),总的阳性率为43%,CA72-4对良性结肠疾病的特异性为98%。

(2)CA72-4与病程的相关性 肿瘤完全切除后,肿瘤标志物的浓度18d内会下降,但姑息性手术后肿瘤标志物的浓度不会下降。经长期监测,CA72-4浓度因出现残留肿瘤而仍然升高或进一步升高,增高通常在78%的临床肿瘤复发、39%的局部复发以及52%的远处复发患者的征象出现前。

(3)CA72-4和CEA联合检测 建立初步诊断时的临床敏感度从45%增加到60%,术后肿瘤复发早期或同时检测的临床敏感度从78%增加到87%。

4.其他胃肠道癌 在35%~52%的胆管癌,17%~35%的胰腺癌,以及4%~25%的食管癌患者中可见CA72-4的水平升高,然而在这些病例中,CA19-9好像显著优于CA72-4。

5.卵巢癌 据报道,卵巢癌中CA72-4的临床敏感度为47%~80%,Ⅲ~Ⅳ期的临床敏感度(56%)高于Ⅰ~Ⅱ期(10%)。在黏蛋白型卵巢癌中CA72-4的临床敏感度高于CA125。虽然如此,CA125仍然被视为卵巢癌的首选标志物,而CA72-4则被认为次于CA125。

【注意事项】

1.样本在4~8℃时标本可暂时储存1周,长期储存必须冷冻置于-25℃以下。

五、CA125

【概述】

在1981年首次报道有关单克隆抗体CA125,它直接针对在浆液性囊腺瘤中的一抗原决定簇。该抗体与人类卵巢癌上皮细胞和来自卵巢癌患者腹水中肿瘤细胞结合,但是不与胎儿或成人卵巢组织及其他成人正常组织如子宫、乳房、输卵管、皮肤、肺、肝、脾、肾结合,也不与来自非卵巢器官癌组织结合。

该抗体与良性和分型不明的浆液性卵巢肿瘤的组织结合,在子宫内膜、清除细胞和未分化的非黏液型细胞的浆液性腺癌和卵巢癌中83%阳性。CA125也与下列组织发生反应:

——输卵管,子宫内膜和宫颈管内膜的正常和癌变上皮细胞。

——胎儿组织的体腔上皮标本。

——来自腹膜、胸膜和心包的壁细胞和上皮细胞。

因而CA125被认为是女性生殖道上皮表面的一个正常成分。

来自肿瘤、乳汁和患者血清中高度纯化和解聚的蛋白分子量为200 000。CA125的生化特性及与CA19-9明确不同的特点决定了CA125结合决定簇是一独立的蛋白-糖类(碳水化合物),构型依赖于抗原决定簇。

【参考范围】

≤35U/ml(健康人的99%可信区间)。

≤65U/ml(健康人和良性疾病患者的99.8%可信区间)。

【临床意义】

1.良性疾病 CA125浓度增高可见于:急性子宫附件炎(17%~25%>65U/ml),宫外子宫内膜异位(35%>35U/ml),子宫内膜异位相关的囊肿,骨盆炎症疾病,腹膜炎(59%>65U/ml),肠梗阻,良性胃肠道疾病(2%~8%>65U/ml),急性胰腺炎(25%~36%>35/65U/ml),胆石病(7%>65U/ml),胆囊炎(23%>65U/ml),急、慢性活动性肝炎(2%~5%>65U/ml),慢性肝脏疾病(57%>65U/ml),肝硬化(35%~65%>65U/ml),无肝硬化的黄疸(21%~35%>35/65U/ml),肝肉芽肿病(47%>65U/ml),自身免疫性疾病(7%>65U/ml),心和肾脏功能不全(11%>65U/ml),良性附件肿瘤,Meigs综合征,平滑肌瘤。

2.卵巢癌

(1)CA125浓度升高的发生率 原发性卵巢癌的发生率为15/(100 000妇女·年),CA125临床敏感度最高为82%~96%(决定水平为35U/ml)和74%~78%(决定水平为65U/ml)。最高浓度为>5 000U/ml。

(2)术前CA125测定 卵巢上皮癌的术前水平与预后明显相关。临床早期常频繁出现轻微的增高,可见于肿瘤体积小,预示治疗效应佳和复发率低。相反,术前CA125水平高,多表明疾病正在继续发展,化疗效果差。

(3)CA125与疾病进程的关系 外科手术或化疗后,87%~94%的卵巢癌病例中发现血CA125浓度与疾病进程有很好的相关性。某些病例中在疾病最初的1~7个月即可发现增高。

肿瘤彻底切除后的7d内CA125下降到最初水平的75%~90%,随后的1~3个月内恢复正常水平(半衰期为4.8~6.4d)。切除肿瘤的患者中仅1%~4%的病例CA125仍异常。然而尽管经过彻底治疗、CA125水平达到正常,但在第二次外科手术时发现50%的患者有残余肿瘤组织,通常直径<1cm,因此CA125水平正常并不能就推测患者已摆脱肿瘤的危险,在化疗过程中CA125处于正常水平的患者也是如此。

而外科手术1~3个月后患者CA125水平增高或将持续增高,说明仍然存在直径为1~2cm甚至更大的肿瘤组织。在这些病例中再次手术切除肿瘤似无必要。

Ⅲ/Ⅳ期的卵巢癌患者在首次化疗后测定CA125的半衰期对预计存活率是非常重要的。半衰期不到20d说明预后较好,20~40d说明一般,超过40d说明预后较差。2年存活率分别为76%、48%、0%。这些指标也适用于化疗后1个月CA125测定。

肿瘤复发或疾病临床发展时,74%~89%病例CA125>65U/ml。外科手术和首次化疗后3个月的CA125水平被认为是判断肿瘤治疗效果的一个关键预示值。

3.胃肠道癌 据报道,CA125的临床敏感度为:胰腺癌45%~79%(决定水平35U/ml),肝转移70%(决定水平65U/ml),肝肿瘤40%~77%(决定水平35/65U/ml),胆管癌46%(决定水平35U/ml),结、直肠癌20%~39%(决定水平35U/ml),胃癌39%(决定水平35U/ml)。CA125浓度与肿瘤分期有很好的相关性,尤其是胰腺癌。

【注意事项】

1)尽管使用相同的单克隆抗体和相似的检测技术,但不同生产商的试剂盒相关性较差。

2)用CA125放射免疫疗法的患者血清中常有人抗鼠CA125抗体,这可能会使CA125水平假性增高或降低。这可用CA125-Ⅱ试验(识别不同抗原决定簇的捕获抗体M11)或类似的非均相测定和两步法(中间洗涤)排除。

3)参考人群的CA125值呈正态分布。不同性别有明显差异(女性稍高),而年龄差异在男女性中都较小(随年龄增高,CA125水平轻度下降),与是否吸烟无关。

4)样本在4~8℃可暂时存储达3d,长期储存需-80~-20℃。

六、CA15-3

【概述】

CA15-3是一种分子量为300 000的大分子糖类抗原,属于乳脂肪球黏蛋白科。可使用两种单克隆抗体检测CA15-3,结合于固相的单克隆抗体115D8与乳脂肪球抗原MAM-6a结合,然后单克隆抗体DF3作为一个标记抗体与人乳房癌细胞的膜片段结合。

CA15-3是转移性乳房癌患者病程监测的有价值的指标。由于CA15-3的检测对于局部病变的临床敏感度太低,而且在良性乳房疾病和其他器官的癌症中也有相当数量的患者CA15-3的水平升高,因此并不适合于作为筛检和诊断指标。

【参考范围】

≤40U/ml。

【临床意义】

1.良性疾病

血清CA15-3浓度升高可见于以下患者:

——依赖透析的肾功能不全患者(20%>30U/ml),HIV感染患者(各时期>50%>18U/ml),慢性肝炎患者(5%),支气管疾病患者(15%)。

——各种良性疾病(3.3%>40U/ml),如肝脏、胰腺疾病、风湿病和结核病。

——良性乳房疾病(4%>25U/ml),肌瘤病(3%~11%>28U/ml),纤维腺瘤(7.7%)和胸腔其他良性疾病(25%>30U/ml)。

——4.7%的CA15-3水平>50U/ml,其中8.9%的患者有乳房疾病,12.5%有肺部疾病。

2.乳房癌

(1)临床敏感度与肿瘤分期

——术前在19%(决定水平28U/ml)和22%之间。

——M0期为32%(决定水平50U/ml)。

——淋巴结阴性病例的临床敏感度为16%(决定水平125U/ml),淋巴结阳性病例的临床敏感度为54%。

——转移性肿瘤为54%~91%(决定水平分别为25/28/50U/ml)。

(2)治疗后,CA15-3异常可见于

——NED(无疾病迹象)中仅5.9%。

——有完全/部分疗效中29%。

——疾病进展或因病情要求住院治疗的各种乳腺癌病例达100%(决定水平40U/mL)。

(3)CA15-3和肿瘤大小的相关性

1)CA15-3阳性率和肿瘤质量的关系 Ⅰ期为4%~16%,Ⅱ期为13%~54%,Ⅲ期为65%,Ⅳ期为54%~91%;T1/2期为14%~23%,T3/4期为27%~86%;淋巴结阴性病例为22%,淋巴结阳性病例为38%。

疑为局部和区域性肿瘤复发的病例中CA15-3的临床敏感度较低,仅21%(决定水平35U/ml,平均45U/ml)。

转移性疾病中,CA15-3的血清浓度取决于转移的位置。皮肤转移时临床敏感度低(平均水平25U/ml,36.5%>50U/ml),结缔组织转移时临床敏感度40%或47%~83%。在并发骨转移时CA15-3水平较高,32%~75%>27U/ml,61%>35U/ml,在肺和内脏转移之间没有显著的差异。肝转移(平均水平54U/ml)时,45.5%的病例>50U/ml,64%>35U/ml;多发性转移(平均水平为93U/ml)时所测得的CA15-3浓度最高。

2)CA15-3和病程的相关性 在为期13~40个月的监测期间,CA15-3检测肿瘤复发的临床敏感度为45%~77%,特异性为94%~98%,阳性预示值为41%~92%(提早时间3~18个月)。接受治疗的转移性病例中,若病情进展或治疗有效,CA15-3相应增高或下降≥25%为发生率,病情进展时为75%至94%,治疗有效为72%~93%。

(4)CA15-3与其他肿瘤标志物的比较 在乳腺癌,CA15-3优于CEA。若CA15-3和CEA联合应用可显著升高检测肿瘤复发和转移的临床敏感度,从30%~50%升高到80%。CA15-3和CEA联合应用的临床敏感度为40%~82%,特异性为87%,特别适用于局部/转移性乳腺癌。

根据大量有关CA15-3和一系列新肿瘤标志物(CA549、MCA、CA27.29、CA M26、CA M29、TAG12、CASA、MCA)的比较研究,不同研究中各有某些肿瘤标志物优于其他一些肿瘤标志物。关于CEA、MCA、CA15-3和CA549在转移性乳腺癌的预期对照研究中发现,CA15-3和CA549的临床敏感度优于其他肿瘤标志物。

3.其他恶性疾病 在39%~71%的卵巢癌,14%~26%的子宫内膜癌,9.1%子宫癌,10%~71%的肺癌,10%~61%的胃、胰、肝细胞癌患者中也可见CA15-3浓度上升。

【注意事项】

1)尽管使用的抗体相同,检测方法也类似,但使用不同厂商试剂盒的结果会有差异。因此,监测时应使用相同的试剂和标本类型(血清或肝素抗凝血),结果报告时要予以注明。

不同厂商试剂盒的对照显示,虽然相关系数相对较好(r>0.93),但在直线回归中的斜率差异较大,特别在CA15-3浓度>50~200U/ml时,血清标本比肝素化血浆的变异性更大。

2)健康人群血清的CA15-3平均浓度为10~17U/ml,与性别无关。不同研究的参考范围上限分别为22、25、27、28U/ml或40U/ml。4%~7%的哺乳期妇女血清CA15-3>25U/ml,8%孕妇>30U/ml而羊水中浓度未升高。

3)标本在4~8℃时可存储1周,否则在低于-25℃中冷冻标本。

七、CA-50

【概述】

癌抗原-50(cancer antigen-50,CA-50)是一种肿瘤糖类相关抗原,也是一种以唾液酸酯和唾液酸糖蛋白为主的糖脂抗原(glucolipidantigen),可用结、直肠癌Colo205细胞株制成的单克隆抗体C-50来进行检测。正常细胞表面的糖脂或糖蛋白在细胞的信息传递、生长和分化中起着重要作用。细胞恶变时由于糖基转化酶失活或胚胎期的转化酶重新被激活,造成细胞表面糖类结构发生变化,抗原性质改变,导致肿瘤标志物的产生。它在肿瘤的诊断中应用广泛。

【参考范围】

IRMA法和CLIA法为0~2.0万U/L。

【临床意义】

CA-50是一种比较普遍的肿瘤相关抗原,是新的消化道肿瘤相关抗原标志物之一。现已证实,它在各种上皮类恶性肿瘤中常可升高,特别是消化道恶性肿瘤。CA-50和CA19-9有一定的交叉抗原性,主要用于胰腺癌,结、直肠癌,胃癌的辅助诊断和肿瘤进展的监测。

(1)CA-50增高见于87%的胰腺癌,80%的胆(道)囊癌,73%的原发性肝癌,50%的卵巢癌,20%的结肠癌、乳腺癌、子宫癌等。

(2)动态观察其水平变化对癌肿瘤疗效及预后判断、复发监测颇具价值。

(3)对鉴别良、恶性胸腔积液、腹水有价值。

(4)在慢性肝病时,CA-50也升高。

(张春燕 郭 玮)

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