肝衰竭的诊疗方法和优化措施

肝衰竭（Subacute liver failure，SALF）分为急性肝衰竭（ALF）、亚急性肝衰竭（SALF）、慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF）以及慢性肝衰竭（CLF）等四类。所谓肝衰竭，我国2012版《肝衰竭诊疗指南》定义为：由多种因素的共同作用导致肝脏功能严重障碍，使肝脏的合成、解毒、排泄、生物转化等功能失代偿，出现凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的症候群。2012版指南，结合国内外肝衰竭诊断和治疗的研究进展，采纳大量的循证医学资料，对进行肝衰竭的诊疗具有很强的实用性。今综合摘介于下，以帮助人们更深入地了解肝衰竭，能够更好地进行诊治和预防。

（1）病因：肝衰竭主要由病毒性肝炎、药物或中毒所引起。在我国，病毒性肝炎仍然是导致肝衰竭的最主要病因，在国外，以对乙酰氨基酚等物药导致的急性、亚急性肝衰竭较为多见。一项研究表明，在ALF病因中，前三位分别是不明原因（35%）、乙肝病毒（HBV）感染（32%）和药物（19%）；在SALF病因中，前三位分别是不明原因（41%）、药物（24%）和戊肝病毒（HEV）感染（15%）。不明原因目前已成为ALF和SALF的首要病因，药物导致的ALF和SALF也呈上升趋势；而HBV感染和HEV感染病例则呈下降趋势。另一项ALF病因调查也得到类似结果，不明原因（29%）是最主要的病因，其次是中药（17%）和对乙酰氨基酚（12%），药物在ALF发病原因中的比例上升。在ACLF中，HBV感染是首要病因，占87%，其次是不明原因（5%）和酗酒（3%）。在我国由HBV感染所致的慢性乙肝（CHB）和肝硬化仍然是ACLF主要的慢性肝病基础，而HBV耐药突破或因应用强免疫抑制剂后HBV复燃、重叠其他肝炎病毒感染、酗酒、药物损伤、劳累等是主要的诱发或加重因素。

解放军第302医院的一项对肝衰竭患者的流行病学调查研究表明，ALF占2.91%，SALF占9.35%，ACLF占87.6%。在发病人群中，男性居多，女性较少；年龄则以青壮年为主，并呈上升趋势。

（2）发病机制：2012版指南指出，肝衰竭发病和宿主、病毒、代谢及毒素有关。免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因素；任一HBV血清学标志物阳性感染者均可发生肝衰竭；HBV感染为直接致病机制，大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭；免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤前提。肝衰竭病因众多，发病机制也非常复杂。

ALF的发病机制，主要有两种，一是各种因素对肝细胞的直接损伤，如药物等对肝细胞直接损害（药物性肝损伤，DILI），造成肝细胞不同程度坏死。另一种是免疫机制，通过肝脏免疫细胞或细胞因子、内毒素等介导免疫损伤。

ACLF的发病机制，目前认为可以用“PIRO”（predisposition，injury，response and organ failure）来阐述。当基础肝病遭受各种肝损伤诱因急性打击时，ACLF患者首先出现功能严重损伤（初发反应），继而出现全身和肝脏免疫异常应答（继发反应），免疫系统异常应答分为早期的全身炎症反应综合征（SIRS）和中晚期的代偿性抗炎反应综合征（CARS），最终ACLF演变为终末阶段的多脏器功能衰竭而导致死亡。

（3）肝衰竭病理：急性、亚急性肝衰竭主要表现为肝坏死；慢加急性（亚急性）肝衰竭，肝坏死与肝硬化同时存在；慢性肝衰竭主要表现为肝硬化。由于病理表现的不同，故导致了临床表现的差异。如以肝坏死为主要病理表现的急性、亚急性肝衰竭，则主要临床表现为黄疸和肝性脑病；以肝硬化为主要病理表现的慢性肝衰竭，其主要临床表现为门脉高压如腹水、消化道出血、低蛋白血症、肝性脑病等。

在肝衰竭时（慢性肝衰竭除外），肝脏组织学可观察到广泛的肝细胞坏死，坏死的部位和范围因病因和病程的不同而不同。按照坏死的范围和程序，可分为大块坏死（坏死范围超过肝实质的2/3）、亚大块坏死（约占肝实质的1/2～2/3）、融合性坏死（相邻成片的肝细胞坏死）及桥接坏死（较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构）。在不同病程肝衰竭肝组织中，可观察到一次性或多次性的新旧不一肝细胞坏死的病变情况。

（4）临床诊断：肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。

对肝衰竭的诊断，我国2012版指南将国际标准化比值（INR）与凝血酶原活动度（PTA）均作为出血倾向的量化指标。INR是凝血功能检测中的项目，不须经过换算，在临床上更具有实用性。

关于ACLF的诊断及分组标准如表9所列。

表9　ACLF诊断及分级标准

续表

（注：此表摘自《中国医学论坛报》，2014年6月20日，D叠版）

肝衰竭应与其他原因引起的严重肝损害，如药物中毒、妊娠急性脂肪肝肝豆状核变性等进行鉴别。急性衰竭临床黄疸尚不明显时，应与其他原因引起的消化道大出血、昏迷、神经精神症状等相鉴别。由于在临床上，ACLF常常表现出与肝硬化急性失代偿（ADC）相类似的特征，因此，ACLF应与ADC相鉴别。

（5）临床治疗：由于导致肝衰竭的病因多种多样，故医生应积极寻找肝衰竭病因，针对病因进行治疗。对于HBV DNA阳性的肝衰竭患者，在肝衰竭的早期、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好。晚期因残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，抗病毒治疗难以改善预后。抗病毒治疗应选用核苷（酸）类似物（NUC）。研究表明，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定等均可以降低HBV DNA水平及肝衰竭患者的死亡率。(www.xing528.com)

对于甲型（和丁型）病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未证明病毒特异性治疗有效。对确定或疑似疱疹病毒或水痘——带状疱疹（病毒）感染导致的急性肝衰竭患者，应使用阿昔洛韦（5～10mg/kg，每8小时静脉注射）治疗，并可考虑肝移植。对于药物性肝衰竭患者，应详细掌握可能导致肝衰竭的用药史，N-乙酰半胱氨酸（NAC）是药物性肝衰竭病因治疗的首选药物，人工肝吸附治疗也被用于药物及血小板减少（HELLP）综合征导致的肝衰竭，2012版指南建议立即终止妊娠；若终止妊娠后病情继续进展，需要考虑人工肝和肝移植治疗。

全身炎症反应综合征（SIRS）在肝衰竭发病中起重要作用，但肝衰竭的肾上腺糖皮质激素（GC）抗炎治疗仍缺乏统一的确定意见，而目前认为，在肝衰竭前期或早期，病情发展迅速，且无严重感染、出血等并发症时，应及早应用GC（如静脉注射泼尼松40～60毫克/天或氢化可的松200～300毫克/天），当胆红素下降至原来水平的一半后激素用量可减半，激素应用应适量、短疗程、逐渐减量，在使用过程中注意保护胃黏膜、预防感染，密切监测不良事件风险。

对于非病毒性肝衰竭〔如自身免疫性肝炎（AIH）、酒精中毒等〕是激素应用的适应证。其他原因所致的肝衰竭，如无消化道出血及感染等并发症，可酌情使用激素。

人工肝支持治疗是肝衰竭的有效治疗方法之一，我国学者创建的个体化非生物型人工肝支持系统，针对不同病因、不同病情、不同分期的肝衰竭患者采用个体化联合的人工肝系统，称为李氏人工肝系统（Li-ALS），能显著提高患者的生存率。

生物型/混合型人工肝在国内外尚处于临床试验阶段，部分系统完成了Ⅱ/Ⅲ期临床试验，证明其对部分肝衰竭患者有效。

干细胞治疗肝衰竭可能具有广阔的应用前景，肝干/祖细胞、诱导多能干细胞及肝外干细胞均可作为候选移植细胞。初步应用显示，有较好的安全性和有效性，但在临床应用中尚缺乏足够的证据。

肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段，其适应证主要为各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科综合治疗和（或）人工肝治疗疗效欠佳，预计不能通过上述方法好转或恢复者。

此外，解放军第302医院应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗ACLF，显著提高了患者生存率，在肝衰竭治疗中显示出良好的应用前景。

（6）并发症防治：肝衰竭的并发症有脑水肿、肝性脑病、感染、低钠血症、顽固性腹水、急性肾损伤、肝肾综合征、出血以及肝肺综合征等。一旦出现并发症，肝衰竭患者的死亡率将明显增加，所以，要积极防治并发症。对于脑水肿患者，肾上腺皮质激素不推荐用于控制颅内高压；低温疗法适用于急性肝衰竭患者。对Ⅲ度以上肝性脑病患者指南建议气管插管；对抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英钠或苯二氮类药物，不推荐预防用药。

对感染患者常规进行血液和体液的病原学检测，不推荐常规预防性使用抗生素。低钠血症和顽固性腹水，可用托伐普坦治疗。

对肝肾综合征的治疗，先保持有效循环血容量，将静脉输注生理盐水作为低血压的初始治疗。使用系统性血管活性药物治疗顽固性低血容量性低血压，如用去甲肾上腺素。对去甲肾上腺素控制不良患者，可以加用血管加压素或者特利加压素；但在有颅内高压的严重脑病患者中应该谨慎使用。保持平均动脉压≥75毫米汞柱。

对出血患者推荐预防性使用组胺Ⅱ（H2）受体阻滞剂或质子泵抑制剂。急性肝衰竭患者常合并维生素K缺乏，因此，2012版指南推荐常规使用维生素K（5～10毫克）。

当肝肺综合征患者的氧分压（PaO2）＜60毫米汞柱时，应给予氧疗。可通过鼻导管或面罩给予低流量吸氧；对氧气需要量增加的患者，可用加压面罩给氧或者气管插管。

患者及家属都希望了解治疗效果和预后情况，医生可以参照疗效评定指标对治疗进行评估，以便及时调整治疗方案。同时也为肝衰竭治疗疗效和预后的评估寻找更加灵敏和科学的评估指标。

（罗金波）