肠道菌群对酒精性肝病的影响

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）在我国的发病率增长迅速。慢性酒精性肝病可从单纯性脂肪肝发展为脂肪性肝炎及肝纤维化，其中约15%～40%最终进展为肝硬化。

酗酒是ALD的主要病因。酒精作为常见的膳食因素，是导致肠道菌群紊乱的重要因素。因此，在ALD的肠道菌群的研究设计中需要严格控制饮食、性别、年龄、环境和遗传背景等因素在试验组与对照组之间的平衡。动物模型研究中一般采用同窝出生进行对照。通常情况下，幼犬第一次接触并被定植入肠道的微生物通常来自它们的母亲，所以同窝出生者常有相同的菌群组成。对初始微生物组成相同的小鼠，可监测其在不同的环境因素下肠道菌群所发生的变化并进行比较。例如，在酒精性肝病的模型中，给予实验小鼠特定的流质饮食并用乙醇灌胃，而对照的同窝小鼠予以相同的流质饮食，并给予乙醇等热量的葡萄糖灌胃处理。利用该方法，研究人员能够定性、定量地检测微生物的改变与酒精摄入量的关系。结果发现，酒精灌胃后，几乎整个胃肠道均可见细菌过度生长，同时伴有益生菌（如乳酸菌属、片球菌属、明串珠菌属及乳球菌属等）比例显著减少（Yan et al，2011）。在8周酒精喂养的大鼠模型中也观察到肠道乳酸杆菌数量减少。大量临床及临床前的研究同样发现，过量饮酒伴随着肠道细菌负荷增加及肠道菌群失调。慢性酒精中毒患者的空肠抽取物经需氧及厌氧培养，可发现细菌过度生长现象。另外，在动物实验及临床试验中，均有一些研究报道，使用非吸收性抗生素，减少ALD大鼠肠道内的革兰阴性细菌负荷，可以改善肝脏损伤程度。使用乳酸杆菌也可减轻酒精性肝病的损伤（Wang et al，2012）。

图14-1　肠道菌群在NAFLD及NASH中的作用膳食纤维先后发酵为寡糖、单糖和短链脂肪酸（SCFA）。膳食胆碱被肠道微生物代谢为三甲胺（TMA），导致胆碱缺乏和极低密度脂蛋白（VLDL）输出减少，肝脏发生脂肪变性。菌群失调导致内源性乙醇（EtOH）增加，并在肝脏中吸收与代谢。肠道某些细菌能够通过抑制肠道产生Fiaf，从而提高脂肪的储存量。NLR家族，通过对效应蛋白IL-18调节微生物组成。菌群失调可导致由趋化因子CCL5介导的肠上皮细胞紧密连接损伤，肠道通透性增加，导致微生物产物转运至肝脏，激活Toll样受体从而发生肝脏炎症反应。(www.xing528.com)

单纯酒精中毒（无肝脏病变）、酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者血浆内毒素水平均明显升高，提示酒精可能导致了肠道黏膜通透性增加，肠源性内毒素吸收入血，形成内毒素血症，通过门脉系统造成肝脏损害。乙醇可以导致肠道菌群种群和数量上的变化，进一步激活肠道炎症细胞（肥大细胞），分泌炎症因子，损伤肠黏膜上皮细胞；其次，乙醇被肠道细菌代谢产生乙醛，乙醇和乙醛破坏肠上皮细胞间的紧密连接；再者，乙醇导致肠道菌群结构紊乱，益生菌含量减少。乙醇通过多因素导致肠道屏障功能损伤，形成肠漏，肠腔内细菌及其产物（内毒素等）入血，经门脉系统进入肝脏，造成肝细胞损伤，促进肝脏病情进展。有趣的是，TLR4突变小鼠可无实验性酒精性肝病发生，在门静脉血中内毒素水平与野生型小鼠无明显差异；无菌小鼠给予酒精灌胃后尽管出现肠漏，但肝损伤的程度明显较普通小鼠降低（Uesugi et al，2001）。

上述研究结果提示肠道菌群紊乱和肠漏二者共同作用促进了ALD的发生、发展。在酒精性肝疾病发展过程中，可能有多种因素促进肠道菌群的变化。这些因素可能包括胃酸分泌的变化、小肠蠕动紊乱、肠道固有免疫反应的异常等。在疾病进展过程中，乙醇是否作为某些特定细菌所需的能量物质来直接改变肠道微生物组成，有待进一步研究。