肿瘤治疗中营养素的重要性

肿瘤病人的营养不良纠正或治疗不完全等同于良性疾病所致的营养不良，后者较为单纯，应用标准的营养支持方案一般都可达到预期目标。前者的治疗则涉及诸多因素，既要防治或纠正营养不良，又要避免促进肿瘤生长。因此，尽管目前仍主张对肿瘤病人的营养支持的配方基本同其他病人，但在选择营养配方时仍应考虑到某些营养素与肿瘤细胞代谢特点的关系等。

8.3.3.1　个别氨基酸与肿瘤生长的关系

为了避免营养支持促进肿瘤生长的潜在危险，不少学者积极探索适合于肿瘤病人的营养支持（配方）方案。有些学者根据肿瘤细胞对氨基酸的代谢特点，提出通过某种手段去除或增加外源性氮源中某种氨基酸或改变其酶活性，造成体内某种特定氨基酸缺乏或代谢障碍的环境，达到既有助于改善宿主营养不良又有碍于肿瘤细胞的扩增。初时，曾试图通过改变饮食中的某一成分达到上述目的，未获成功，转而期望通过肠外或肠内配方形式。研究较多的、对肿瘤生长有影响的氨基酸包括谷氨酰胺（glutamine，Gln）、甲硫氨酸（methionine，Met）和精氨酸（arginine，Arg）。这些氨基酸为快速增殖细胞代谢所不可缺少，了解这些氨基酸在荷瘤状态下的代谢特点，将有利于临床医生有目的、有选择地将肠内、外营养支持与抗肿瘤治疗相结合。

1.谷氨酰胺　谷氨酰胺（Gln）是合成核酸、类脂和其他氨基酸的前体。尽管Gln属非必需氨基酸，但对快速增殖的肿瘤细胞来说，则是“必需”氨基酸。荷瘤状态下，肿瘤细胞对Gln的利用能力往往超过宿主的其他快速增殖的组织细胞，从而成为Gln的主要消耗者，并使宿主对Gln的代谢发生转向。Chen等曾通过测定肝脏Gln酶（主要的Gln降解酶）和Gln合成酶的活性，了解肿瘤在改变肝脏代谢Gln过程中的作用。发现当快速生长的皮下纤维瘤于种植后2周或3周时，分别占总体重的5%和20%；随着肿瘤的进行性生长，肝脏Gln酶活性逐步下降，而Gln合成酶活性逐渐增加；与此同时，肝脏的Gln含量增加，而动脉血中的Gln含量却见下降。由此推测，肿瘤通过改变肝脏酶活性，使肝脏从一个平衡Gln的器官转变为一个释放Gln的器官，以满足肿瘤生长的需要。Miller等尝试将Fisher344鼠的个别氨基酸浓度降低至其正常血浆浓度以下，然后观察此对标准肿瘤干细胞的影响。结果发现除Gln和门冬酰胺（asparagine，Asp）外，所有其他氨基酸浓度即使被降至其正常血浆水平的3%～35%时，仍足以维持肿瘤细胞正常生长；而将Gln和Asp的浓度分别降至正常血浆水平的50%和25%时，肿瘤细胞的抑制率达70%以上；当分别降至4%和1%时，肿瘤细胞生长抑制率可达到100%。

基于Gln是肿瘤细胞代谢过程中的“必需”氨基酸，因而有人设想通过阻断Gln代谢的方式来抑制肿瘤生长。尝试通过TPN加Gln的代谢拮抗剂-异恶唑醋酸（acivicin，ACV），造成Gln代谢失衡，达到阻止肿瘤生长的目的。Chance等给予荷瘤鼠ACV或TPN加ACV后，荷瘤鼠的尸重有所增加，而肿瘤/尸重比则有所降低；与ACV加鼠食维持组相比，TPN或TPN加ACV组鼠的肌肉保存更为显著。还发现，当热氮比为426.8 kJ（102 kcal）：1g时，未见刺激肿瘤生长；而将热氮比增至598.3 kJ（143 kcal）：1g时，则见肿瘤生长加速。该研究结果提示，当肿瘤因TPN而受刺激时，加用ACV能起到减缓肿瘤生长的效果。与ACV的作用机制不同，β2肾上腺素能激动剂（clenbuterol，CLE），虽无抑制肿瘤生长的作用，但与TPN同用可促使分解代谢状态下的蛋白质合成，减少肌肉群的消耗；其原理可能系CLE与TPN的协同作用，CLE能使肌肉优先利用脂肪酸作为燃料而减免了自身蛋白质的消耗。为扬长避短，该作者在提供TPN的基础上，同时加用ACV和CLE，获得了既抑制肿瘤生长，又增加骨骼肌和心肌群量的效果。对于以上结论持反对意见者认为，外源性Gln对处于分解状态的肿瘤病人或动物具有重要的营养支持作用；手术后持续给予富含Gln的TPN，可达到维持肌肉的Gln浓度、减少肌肉分解和促进氮平衡的理想效果；当Gln占TPN中蛋白质总量的20%时，可见动脉血中Gln浓度显著升高，肠黏膜细胞谷胱甘肽生物合成增强，肠黏膜的完整性和屏障功能得以保持。补给Gln时，虽然肿瘤内非整倍体与二倍体细胞比例及肿瘤细胞与宿主浸润淋巴细胞比例有所增加，但未见肿瘤的大小、重量和DNA含量等方面有明显的改变。更有报道指出：若给予荷瘤鼠富含Gln的TPN，再加中等剂量的5-Fu治疗，可改善宿主的生存率。

2.甲硫氨酸　甲硫氨酸（Met）是一种含硫氨基酸，系S-腺苷甲硫氨酸的前体，后者是甲基易位时的主要提供者，细胞膜磷酸脂和DNA的甲基化恰与肿瘤细胞的转移能力有关。在体外培养环境中，用同型半胱氨酸（cysteine，Cys）取代培养液中甲硫氨酸后，肿瘤细胞生长受到抑制而正常细胞仍能生长正常，肿瘤细胞表现出对外源性甲硫氨酸的绝对需要被称为肿瘤细胞对甲硫氨酸的依赖。利用肿瘤细胞的这一代谢特性进行了不少研究。20世纪70年代的研究证实，利用酶的作用短暂地降低体内Met水平，具有抑制种植性Walker癌肉瘤生长的作用。20世纪80年代起至今，Goseki等学者致力于该方面的系列研究，从4个方面探索缺乏含硫氨基酸，即Met和半胱氨酸的TPN对肿瘤生长的影响：①应用缺乏Met和Cys的不平衡氨基酸溶液对宿主的安全性研究，发现在连续给实验犬输注3周后，除一些营养指标出现一定程度的下降外，未见其他不良反应。一些进展期肿瘤病人，在接受缺乏Met和Cys的氨基酸溶液2～3周后，仅出现轻度的体重下降、低白蛋白血症和负氮平衡。②不平衡氨基酸溶液对肿瘤的毒性作用。发现AH-109A（腹水型）荷瘤鼠在接受不平衡氨基酸溶液治疗后，肿瘤细胞的核酸代谢受到影响，推测可能系肿瘤细胞的rRNA过程被阻抑，致使RNA颗粒积聚、细胞核肿胀增大、细胞周期明显延缓。③不平衡氨基酸溶液加不同化学药物对实验性肿瘤和人体消化道肿瘤的作用。发现经此方案，几乎各种抗肿瘤药物的作用均得到增强。在动物实验方面，当种植性AH-130肝细胞癌模型鼠被输注上述不平衡氨基酸溶液加口服5-Fu后，肿瘤重量与尸重比小于对照组。组织病理学亦显示，在单位体积中肿瘤细胞数显著减少，被以异体巨细胞为特点的肉芽肿组织所替代。④在动物实验基础上，将该联合治疗方案应用于不同类型的不可切除或复发性肿瘤病人。结果较令人满意，60%以上的病人达到Karnofsky's体力分级的I-A和I-B标准；另一组进展期胃肠道癌病人，在术前禁食状态下连续7天输注不平衡氨基酸溶液（AO-90）加5-Fu后，肿瘤组织中游离胸苷酸合酶活性下降，胸苷酸合酶的抑制率明显高于对照组。Sugihara根据实体癌化疗直接效果和胃肠道功能改善两项标准，评价35例接受不平衡氨基酸溶液（AO-90）加5-Fu和MMC（mitomycin C）的治疗效果，发现其中21例按标准实体癌化疗直接效果评估的病人，有23.8%达到部分有效以上；按标准胃肠道功能改善等标准评估的14例病人，有效率达57.1%。

作者通过对建株胃癌细胞和新鲜人胃癌细胞的体外培养研究，发现在不含Met，但含Met的前体物质-同型半胱氨酸的培养基（Met-Hcy+）中，该两种细胞的生长都受到抑制；当培养基中加入化疗药物时，建株胃癌细胞对周期特异性化疗药（5-Fu）的敏感性增强，表现为抑制率显著增加，但非周期特异性化疗药（MMC）的抑瘤率未见增加。与建株胃癌细胞相比，新鲜人胃癌细胞在加入化疗药物的Met-Hcy+的环境中，无论对周期特异性（5-Fu、MTX）还是非周期特异性（ADM、DDP和MMC）化疗药物的敏感性都见增强。近年的研究结果表明，胃癌细胞普遍具有甲硫氨酸依赖性，限制甲硫氨酸供给可以干扰胃癌细胞的分裂周期、诱导细胞凋亡，从而抑制胃癌细胞的增殖；限制甲硫氨酸环境诱导的周期阻滞和凋亡与p38蛋白磷酸化激活相关。(www.xing528.com)

3.精氨酸　精氨酸属半必需氨基酸，是生长激素、胰岛素和催乳素的促分泌素，这些激素对机体的免疫反应都具有正性作用，Arg对肿瘤生长也起到一定的调节作用。从细胞水平看，Arg参与所有组织细胞的细胞质和核蛋白合成。经Arg酶的作用，Arg可转化为鸟氨酸（ornithine，Orn），后者可影响免疫系统。若将含有丰富Arg，或用Orn替代Arg的TPN用于实验性结肠癌模型鼠，可见Arg-TPN组的肿瘤重量＞鼠食喂养组，而Orn-TPN组的肿瘤重量则与对照组相似。因此，有人提出用Orn替代Arg以避免后者对肿瘤生长的刺激。尽管存在Arg促进肿瘤生长的疑问，但近年来更多的观点倾向于Arg的免疫调节和抑制肿瘤生长的作用。不少报道指出，伴有中等程度蛋白质-能量营养不良的肿瘤病人，NK细胞活性受抑制，周围血单核细胞生成IL-2的量低于健康者。当在CBA/J非荷瘤鼠的饲料中提供1%Arg时，可使胸腺重量、脾细胞有丝分裂和NK细胞活性增加。与提供等氮量的1.7%Gly（替代Arg）组比较，1%Arg组中的淋巴杀伤细胞增殖和巨噬细胞毒性的增强更为显著。若将1%Arg提供给具有中等免疫原性（C 1300）荷瘤鼠时，可见T细胞反应增强、IL-2生成增加、肿瘤生长速度明显减缓、宿主平均生存期延长。而在处于同样条件下、具有弱免疫原性的TBJ荷瘤鼠中未见上述反应。提示Arg的免疫刺激作用取决于肿瘤的抗原性。也有人给Yoshida肉瘤鼠输注含有5.5%和0.66%Arg的溶液并比较其结果，发现高浓度Arg组中肺泡巨噬细胞的吞噬活性增强，肿瘤生长和肝肾转移受抑制。更有作者将1%Arg与IL-2合并应用，结果显著增强了NK细胞的细胞毒作用，使C 1300神经母细胞瘤的细胞植活数减少、生长延缓，而宿主生存期却得以延长。上述研究结果表明，Arg并不直接作用于肿瘤，而是通过其非特异性免疫调控作用达到改善宿主免疫力和抑制肿瘤生长的效果。

在增加或减少某种氨基酸，如Gln、Met和Arg等，或其相应酶类的过程中，虽然能起到抑制肿瘤生长的效果，但不能排除在一定程度上也可扰乱正常组织细胞的代谢。正是基于此原因，适合于肿瘤病人的不平衡型氨基酸制剂的设计和应用还有待探讨，但不失为一个研究方向。

8.3.3.2　鱼油在肿瘤营养支持中的意义

近年来的研究结果提示，特殊的脂肪酸，如ω-3脂肪酸，能影响肿瘤生长。而且，无论是肠内或肠外营养内增加ω-3脂肪酸含量，均具有此效果。现今已从这两种营养支持途径中探索了ω-3脂肪酸的这种特殊作用，较多的研究是通过肠内途径提供。如在等氮、等能量前提下，实验组鼠的饲料能量中鱼油占40%，对照组为大豆油，配对喂养7周，于第6周时种植肿瘤细胞（13，762-MAT），第7周测定肿瘤大小和蛋白质更新率。结果发现，鱼油组的肿瘤明显小于对照组；肿瘤组织中的ω-6脂肪酸（为前列腺素E2前体）水平明显低于对照组；鱼油组的肿瘤蛋白质合成率低于对照组，但两组的肿瘤蛋白质降解率则无明显差异。其后，又有较多的研究是通过在肠内营养制剂中添加ω-3脂肪酸达到上述效果。也有通过改变TPN中的脂肪来源，观察肠外营养途径时鱼油对Yoshida肉瘤种植后的生长率，发现应用以结构脂肪（鱼油/中链三酰甘油酯）为基础的TPN后仅3天，该组肿瘤生长率低于以长链三酰甘为基础的TPN组。围绕鱼油对某些肿瘤生长的抑制作用至少有3种解释：①增强宿主抗肿瘤细胞的防御机制；②改变肿瘤细胞膜结构而促进肿瘤细胞对宿主防御系统的易感性；③通过影响免疫细胞群（脾细胞、胸腺细胞和淋巴细胞）的磷脂部分，减少前列腺素E2的生成，从而影响数种生物活性分子，如IL-1、TNF、干扰素和其他生长因子的功能。

对上述营养素在肿瘤营养支持中所表现出的正性或负性作用，各执一词。值得一提的是，营养素对肿瘤细胞的增殖或抑制作用需以细胞间复杂配合的调节过程为前提。一般认为，控制肿瘤细胞增殖的主要环节是在细胞进入G1期时。基于生长因子的刺激，细胞进入分裂阶段，随之细胞质发生一系列改变，RNA和蛋白质积聚，在DNA合成开始后，即以恒定速度将信息自细胞质传递至细胞核，直至细胞分裂。迄今，对有关营养素影响肿瘤细胞增殖的机制了解还较表浅。推测这种影响可能存在于G0期细胞的活动水平。某些营养素通过改变肿瘤细胞合成新的蛋白质的能力，限制G1期细胞群的充实。同样，促使肿瘤细胞内蛋白质降解也可达到限制肿瘤细胞合成DNA能力的目的。从肿瘤蛋白质合成和降解角度分析，后者可能具有更为重要的调节作用。特殊的营养素还有可能通过存在的信息或信号的传递，改变肿瘤细胞内蛋白质的代谢过程，最终表现为增强或抑制肿瘤细胞的增殖。