肝硬化治疗的最新进展

首都医科大学附属北京友谊医院的贾继东教授等曾介绍了肝硬化治疗进展，今综合摘介于下，以供参考。

（1）病因治疗进展：肝硬化病因治疗进展，主要包括慢性乙型病毒肝炎肝硬化、慢性丙型病毒性肝炎肝硬化和非酒精性脂肪性肝病肝硬化等的治疗进展。

1）慢性乙肝肝硬化治疗。慢性乙型病毒性肝炎（即慢性乙肝）仍是肝硬化的主要病因，目前其首要治疗仍是抗病毒治疗。核苷（酸）类似物既可以逆转肝纤维化，又能改善肝硬化的临床结局。佐藤迪加（Zoutendijk R）等进行一项研究，慢性乙肝、代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化患者接受恩替卡韦治疗，获得应答的患者进展为肝细胞癌、肝功能失代偿及死亡的风险显著降低。香港中文大学的黄（Wong G）等的研究也显示，长期接受恩替卡韦抗病毒治疗尤其是获得持续病毒抑制的乙肝肝硬化患者，出现肝硬化并发症、肝细胞癌及死亡的风险明显下降。法国巴黎大学的马赛兰（Marcellin）等使用替诺福韦酯（TDF）治疗48周时在病毒学应答及组织学炎症的改善更优于阿德福韦酯。给患者继续服用TDF可获得纤维化的逆转；治疗前存在肝硬化，治疗5年时未观察到肝硬化，表明TDF长期治疗能够实现肝纤维化和肝硬化的逆转。中国台湾的廖运范（Liaw YF）的研究也证实，在失代偿期肝硬化患者中，采用TDF或恩替卡韦治疗，可有效抑制HBV DNA复制，改善患者肝硬化（Child-Pugh）及终末期肝病模型（MELD）的肝功能分级。

2）慢性丙肝肝硬化治疗。丙肝病毒（HCV）感染导致的代偿期肝硬化对于干扰素联合利巴韦林治疗的疗效和耐受性都较差，而失代偿期肝硬化更是干扰素治疗的禁忌证。口服小分子化合物可取得较好的效果。第一代小分子化合物博赛泼维（boceprevir）和特拉泼维（telaprevir）因副作用多而限制了其应用。新一代小分子化合物，如simeprevir（它是NS314A聚合酶抑制剂）与长效干扰素和利巴韦林联用治疗基因Ⅰ型患者具有良好的疗效和安全性。sofosbuvir是NS5B聚合酶抑制剂，对基因Ⅰ型患者使用sofosbuvir（每天400毫克）联合长效干扰素及利巴韦林治疗12周时，91%的患者获得病毒学应答〔持续病毒学应答（SVR）12〕，基因Ia型应答率高于Ib型（92%对82%），纤维化程度越低，SVR12率越高；其中79%的肝硬化患者获得SVR12。sofosbuvir联合利巴韦林口服在FISSION、POSTRON、FUSION研究中，联合治疗12周时，HCV基因Ⅱ型肝硬化患者的SVR12分别为91%、94%、60%；基因Ⅲ型肝硬化患者的SVR12分别为34%、21%、19%。而对于感染HCV基因Ⅲ型肝硬化患者可能需要延长治疗时间或者同时加用其他小分子化合物或者长效干扰素。对HCV基因Ⅰ型患者加用faldaprevir治疗组与安慰组比较，SVR12显著提高（79%～80%对52%），其中肝硬化患者的SVR12为56%。

3）非酒精性脂肪性肝病肝硬化治疗。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）导致的肝硬化越来越受到人们的重视，但其确切发病率尚不清楚。在严重肥胖人群中NAFLD发病率超过90%，其中5%的患者存在潜在肝硬化。对非酒精性脂肪肝的治疗主要是积极改变生活方式，特别是减轻体重。对血脂异常的NAFLD肝硬化患者，采用他汀类药物治疗尚存在争议，而有研究显示，他汀类药物可以改善血清转氨酶水平及肝脏超声表现，但不能改善组织学及肝病相关的死亡率。

（2）并发症治疗进展：肝硬化往往死于并发症，常见的并发症有肝硬化腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等，在治疗方面已有某些进展。

1）肝硬化腹水治疗。美国肝病研究学会（AASLD）的肝硬化腹水诊疗指南，将肝硬化腹水治疗分为一线、二线和三线3个层次，其核心是一线治疗，包括病因治疗（如抗病毒治疗和戒酒等）、饮食限钠、利尿剂、避免应用非类固醇类抗炎药及进行肝移植评估。有研究证实，口服米多君可改善顽固性腹水患者临床转归和生存率。抗利尿激素V2受体拮抗剂（普坦类药物）可改善肝硬化腹水患者的血钠，但费用高、存在潜在风险和长期疗效不确切，未给予明确推荐。肝硬化腹水患者应当避免或谨慎应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。除特殊情况外，肝硬化腹水患者应避免使用非类固醇类抗炎药。饮食限钠和利尿可作为肝性胸水患者的一线治疗，经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可考虑作为顽固性肝性胸水二线治疗，但不应留置胸腔引流管。(www.xing528.com)

2）食管胃底静脉曲张破裂出血。对此并发症可用特利加压素（起始2mg每4小时1次，出血停止改为1mg一天2次）、生长抑素（常用量每小时250微克）和抗生素等治疗。可预防出血，提高生存率。研究显示，脾脏瞬时弹性测定可准确预测显著食管静脉曲张。α和β受体阻滞剂卡维地洛能够更有效地降低门静脉压力，预防首次出血的疗效优于内镜下套扎术。赖贝格（Reiberger）等的研究表明，卡维地洛对普萘洛尔无应答患者仍能有效降低门静脉压力，长期应用可改善肝硬化患者的临床转归。内镜下硬化剂注射治疗在预防胃底静脉曲张再出血及提高生存率优于β受体阻滞剂。

3）肝性脑病。2013年国际《肝性脑病患者营养管理的共识》推荐：有或无肝性脑病的肝硬化患者每天的热卡和蛋白质摄入量均分别为35～45千克/公斤体重和1.2～1.5克/公斤体重；植物蛋白和奶类蛋白比动物蛋白耐受性更好，支链氨基酸对于不能耐受蛋白质的患者可能有帮助；少量多餐和夜间加餐有助于减少机体蛋白消耗，尽管食物纤维可能有所帮助，但益生元和益生菌制剂的确切疗效尚待进一步证实；对失代偿期肝硬化应短期补充多种维生素；血纳过低的纠正不能过快。

4）急性肾损害。急性肾损害（AKI）在住院肝硬化患者中的发生率约为19%。美国的一项研究显示，AKI的严重程度与死亡率、感染及肝硬化相关并发症的发生率呈正相关，研究显示，静脉输注白蛋白可以有效地降低患者肾功能损害的发生率和死亡率。

（3）抗凝治疗进展：研究表明，抗凝治疗可以延缓纤维化进展。在胆总管结扎大鼠模型中，使用蛋白酶激活受体-1拮抗剂可以减轻肝纤维化和星状细胞活化。研究表明，经硫代乙酰胺处理的肝纤维化小鼠在接受直接因子Xa抑制剂（利伐沙班）治疗后，其肝纤维化进展速度明显减慢。华法林治疗可使小鼠肝纤维化进展速度减慢。接受肝素或低分子量肝素治疗的慢性乙肝患者血清透明质酸和Ⅳ型胶原水平下降较明显，胶原生成也减少。晚期肝硬化患者使用低分子量肝素（依诺肝素）治疗1年。门脉血栓形成的发生率显著降低、肝硬化失代偿和细菌感染发生率降低、肝功能明显改善、患者生存率显著提高。依诺肝素安全性好，未发生出血事件。

抗凝治疗可以抑制慢性乙肝所致的肝硬化进展。对复发性丙肝患者应用华法林，可阻止肝硬化的发生。研究显示，抗凝治疗可降低门静脉血栓及肝硬化失代偿发生率，提高患者总体生存率，且不增加出血事件发生率。

（夏红梅）