受到李太后的委托，张居正全方位掌控朝政。他秉承李太后的旨意，严格教育神宗，想把他培养成一代明君；同时，张居正志向远大，“慨然以天下为己任”，全方位推动各项改革，以挽救日渐颓败的国势。
神宗年幼登基，一度需要李太后在乾清宫中陪伴、照顾。随着神宗逐渐长大，按照规制，李太后需要搬到慈宁宫居住。在离开乾清宫之后，李太后特意拜托张居正道：“我不能视皇帝朝夕，恐不若前者之向学、勤政，有累先帝托付。先生有师保之责，与诸臣异。其为我朝夕纳诲，以辅台德，用终先帝凭几之谊。”[5]
受此重托，张居正督导神宗十分严格，经筵日讲风雨无阻。有一次，讲官传授《论语》，神宗将“色，勃如也”中的“勃”，读成了“悖”，张居正生气地喊道：“当作‘勃’字！”神宗“为之悚然而惊，同列相顾失色”。[6]在经筵日讲中，除了常规教材，张居正还将历代关系治乱兴衰的重大典故编纂成册，并绘制配图，名之《帝鉴图说》；并命讲官将明朝历代皇帝治国言论、政治举措分为40大类，一起作为经筵日讲的教材，从而在让神宗了解儒家治国原则的同时，对于国家的具体治理有切实的了解。张居正对于神宗的管教，并不限于经筵日讲，他还恢复了起居注制度，命人朝夕跟随神宗，记录下来他的一言一行，从而时刻保持对神宗的监督。
明朝晚期的中国，陷入内外交困的历史境地。在内部，愈演愈烈的政治斗争逐渐侵蚀、瓦解了政治体系；在外部，“南倭北虏”对明朝统治构成了严重的威胁。为解决“南倭北虏”问题，在阁臣高拱、张居正主持之下，明朝在东南沿海开放“海禁”，在北部边疆与俺答汗达成“隆庆和议”，从而大体解决了“倭寇”与蒙古造成的边疆威胁。为了挽救江河日下的明朝国势，万历初年，张居正延续了隆庆时期的改革脉络，在政治、经济、军事、文化领域全面推行改革，史称“张居正改革”。
在政治上，张居正鉴于官场日渐懈怠萎靡，主张恢复明初的威权政治。他曾向神宗说道：“高皇帝得圣之威者也。世宗能识其意，是以高卧法宫之中，朝委裘而不乱。今上，世宗孙也，奈何不法祖！”[7]张居正采取“考成法”，由内阁考核六科，六科考核六部，六部、都察院考核天下官员，通过这种方式，张居正在相当程度上实现了内阁对于官僚集团空前地监督和控制，将内阁权势推至历史的巅峰，改善了官场长期积累的颓败风气，有效地提升了行政效率。“居正为政，以尊主权、课吏职、信赏罚、一号令为主。虽万里外，朝下而夕奉行。”[8]
在经济上，嘉靖以来东南地区在赋役征发中就有将众多名目的赋税逐渐归并、折银的做法，张居正将这种做法进一步完善并推广至全国，形成所谓的“一条鞭法”。“凡额办、派办、京库岁需与存留、供亿诸费，以及土贡方物，悉并为一条，皆计亩征银，折办于官，故谓之一条鞭。”[9]为配合“一条鞭法”的实施，张居正又命全国清丈土地，收回了大量被各种势力侵占的土地。通过这两项措施，明朝扩大了财政收入。(www.xing528.com)
在军事上，张居正一方面进一步巩固与蒙古的“和议”局面，推动明蒙之间的经济交流；另一方面，张居正仍然积极加强边备建设，预防未来战争的发生，他尤其重用戚继光，命戚继光全权负责蓟镇防务，在北京外围构建起严密的长城防御体系。
在文化上，张居正鉴于“王学”兴起以后，全国范围内兴起了讲学热潮，从而主张加强对思想舆论的管控，借助《皇明祖训》中禁止生员议政的规定，严禁生员在野“清议”，并拆毁士人私自建立的书院。
张居正改革取得了巨大成效，使逐渐没落的庞大帝国再次恢复了元气。对此，《明史纪事本末》如是评价：
十年来海内肃清。用李成梁、戚继光，委以北边，攘地千里，荒外詟服。南蛮累世负固者，次第遣将削平之。力筹富国，太仓粟可支十年，冏寺积金，至四百余万。成君德，抑近幸，严考成，核名实，清邮传，核地亩，一时 治绩炳然。[10]
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