恢复肠道微生态，解决常见消化系统疾病

益生菌、粪菌移植、噬菌体等疗法，与抗细菌毒性的方法不同，它们是通过额外添加益生菌或整体移植肠道菌群的策略来预防和治疗肠道感染的。

益生菌被定义为“在足量应用时，可促进宿主健康的活菌”。补充益生菌往往被视为一种可恢复或改善菌群紊乱的方法，是一种对多种胃肠疾病有效的治疗手段。此疗法在应对艰难梭状芽胞杆菌感染、抗生素相关性腹泻和急性感染性腹泻时有较好的疗效。

正常的肠道共生菌群，可以通过多种途径抵抗病原菌的侵袭。重塑肠道菌群结构，可以竞争性抑制耐药菌引起的感染。益生菌制剂可以帮助重建和增强肠道正常菌群的抵抗力（Pamer，2016）。

乳酸菌被视为益生菌，其中，Lactobacillus.salivarius对李斯特菌感染有效，Lactobacillus.reuteri可有效预防抗生素相关性腹泻。此外，动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）能防止婴儿感染。大肠杆菌尼氏菌（E.coli Nissle），不仅对炎症性肠病有疗效，还能减少肠道多重耐药大肠杆菌的菌株数。大多数有关益生菌治疗的Meta分析认为，虽然益生菌可以有效预防一定程度的肠道菌群紊乱，但是由于个体间肠道微生物群的组成变异极大，所以还需要掌握更具体的信息，以便为特定的病人选用最合适的益生菌。

基因工程技术的进步，带动了基因工程菌的发展，通过增加益生菌或分泌高效抗菌肽，以促进肠道微生态平衡。体外实验已证实，基因工程菌Lactococcuslactis表达和分泌的抗菌肽对Enterococcus.faecium感染有效，它可使病原体数量减少。重组侵入性菌株L.lactis可作为载体将目的基因转染到宿主细胞中，宿主细胞受到刺激后产生相应的抗体。此外，已经研发出“感受摧毁”型益生菌，此类益生菌可以识别致病菌株的生物标记物，从而激活基因程序、杀死病原菌。最近的两项研究所用的基因工程益生菌，通过检测3-酰基高丝氨酸内酯（与微生物间的相互作用有关）以靶向识别铜绿假单胞菌。在第一个研究中，病原体死亡是由基因工程抗菌肽的表达介导的，而第二个研究则通过增加生物膜降解酶、抗菌肽的数量及活力的方式来杀死病原体。这种“智能”疗法针对某些致病菌株以时间和空间特异性的方式使得耐药和脱靶效应减少成为可能。

虽然在安全性、稳定性和消费者接受程度等方面，仍面临大量的挑战，但基因工程益生菌的治疗潜力仍是巨大的。(www.xing528.com)

粪菌移植（fecal microbiota transplants，FMT）将健康人的粪便微生物移植到病人体内以治疗复发性腹泻，已至少有1700年的历史。FMT是将结构均衡的菌群完整地移植到病人体内（在不知道何种成分起作用的情况下），因而这是一种天然而全面的益生菌疗法。有益健康的粪便微生物通过竞争生长的方式以及产生一些（未知的）生长抑制因子，从而抑制艰难梭菌的大量繁殖。在不久的将来，FMT可能成为减缓抗生素耐药速度和延长剩余可用抗生素的使用时间的重要策略。随着肠道微生物群相关的谜题被逐渐破解，将来FMT也可能会被肠道菌群中的有效成分的应用所取代（FMT的详细描述可参见相关章节，此处不再赘述）。

除了细菌外，肠道中还存在一个同样值得关注的微生物群——病毒，特别是噬菌体，它们对肠道微生物群亦产生重要的影响，进而对宿主产生重要的影响。噬菌体最早于1896年由英国细菌学家Ernest Hankin发现，它以强大的抗菌活性（侵袭细菌、扰乱细菌代谢、使细菌自溶）而著称。作为细菌的天敌，在抗生素出现之前，噬菌体被用于治疗细菌感染；抗生素出现之后，噬菌体在抗细菌感染中应用便仅限于苏联。噬菌体几十年来少人问津的主要原因包括：一方面，噬菌体的作用机制尚不明确；另一方面，抗生素的普及使用。

目前，抗生素抗感染的疗效已不尽如人意，而应用噬菌体抗细菌感染再次成为研究热点。噬菌体往往具有特异的目标细菌和自我复制能力的特性，前者可使治疗脱靶率下降，后者则可减少治疗成本并可使噬菌体随靶细菌共同进化。现已明确，噬菌体用于治疗对粪大肠杆菌（E.faecalis）、蜡样芽胞杆菌（Bacilluscereus）及铜绿假单胞菌感染（P.aeruginosa）有效。与耐抗生素的情形相似，对细菌而言，噬菌体抗性的产生在进化上是有利的，但一些突变型细菌/噬菌体复合体的毒性较野生型的毒性要小。

令人兴奋的是，研究者已利用基因工程来改善噬菌体的功能以更好地发挥其调节肠道生态系统的作用。T7噬菌体可产生细菌生物膜降解酶，以正反馈的方式使细菌生物膜降解和细菌溶解同步发生。T7噬菌体也可编码群体淬灭酶以防止细菌生物膜的形成。最近，有研究将噬菌体的自然转换能力与可编码的核酸酶偶合，使噬菌体的后代可以特异性地杀死含有不良序列（抗生素抗性或毒力因子）的细菌。Yosef等对抗性基因序列进行编码并以裂解性噬菌体为核酸酶的底物，构建了抗生素耐药性缺失的阳性选择系统（Yosef et al，2015）。

据目前的研究成果，适合噬菌体疗法的疾病应该是：细菌感染为病因的、抗生素难治的和噬菌体对该病原菌敏感的感染性疾病，如由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、霍乱弧菌（V.cholerae）、艰难梭菌、侵袭性大肠杆菌（enteroaggregative E.col）和弥漫性附着型大肠杆菌（diffusely adherent E.coli）引起的疾病。尽管耐噬菌体和耐基因工程核酸酶等诸多问题仍需解决，但未来作为对抗病原体和菌群紊乱的工具之一，天然噬菌体及基因工程噬菌体仍具有广阔的应用前景（Rastogi et al，2017；Roach et al，2017）。