肠道微生态：影响急性胰腺炎的关键

急性胰腺炎（AP）是一类以胰腺损害并不同程度累及局部组织或远处器官的炎症性疾病。AP在人群中的发病率约为（13～45）/10万，并呈逐年上升的趋势。大多数轻症AP患者（约80%）预后较好，但仍有20%合并器官功能衰竭或全身/局部并发症（如胰周渗液积聚和急性坏死性积液）的重症患者死亡风险较高。然而，对于AP的治疗目前主要局限于器官支持治疗，尚无有效的针对性治疗方法。成人AP的主要病因包括胆石症和饮酒。其发生机制主要由胰蛋白酶原向胰蛋白酶的异常激活导致的自身消化引发的炎症过程，随后的腺泡损伤可刺激不同种类的促炎症因子产生并释放入血。这一炎症瀑布效应的后果就是引起全身炎症反应综合征（SIRS）进而导致多器官功能障碍综合征（MODS）。

根据亚特兰大分类标准可将AP分为早期和晚期两个时相。早期是指发病2周以内，存在发生SIRS及器官衰竭的风险而无细菌性感染；晚期是指发病2周以后表现为与细菌感染或局部并发症相关的持续性全身炎症。感染性并发症（如胰腺坏死性积液和MODS）是引起患者死亡的最高风险事件。坏死性胰腺炎合并感染性坏死的患者死亡风险高达30%，而合并肠道G-细菌感染的患者死亡风险更高（Ammori et al，2003）。由于肠道通透性增加而引发的肠屏障功能衰竭在脓毒症相关并发症中起着重要作用，其主要原因是肠道微循环受损引起缺血再灌注损伤和氧自由基释放。全身性氧化应激损伤可导致黏液层破坏和丢失从而使其保护位于基层的肠上皮细胞不受细菌侵袭的功能丧失，因此肠上皮细胞和全身的氧化应激损伤共同参与肠道的通透性增加。此外，肠道细菌易位不仅可引起感染性的坏死性积液，也可通过NOD1的激活使胰腺腺泡细胞活化诱发非感染性胰腺炎，并进一步表达炎症介质（Tsuji et al，2012）。

一项纳入18项前瞻性临床研究系统综述表明，约3/5的重症AP患者可发生肠黏膜屏障功能障碍（Wu et al，2014）。而且，有些研究表明重症AP患者肠道通透性明显高于轻症患者。Besselink等对731例AP患者进行分析表明，菌血症（大多数为肠源性）通常发生在病程早期且与死亡率增加显著相关（Besselink et al，2009）。在动物模型中，小肠源性的细菌易位多于结肠源性者（Fritz et al，2010）。Senocak等为研究结肠细菌在AP中的作用，通过比较既往全结肠切除与否的实验性AP小鼠，揭示了结肠中微生态由于易位可诱发近端小肠细菌过度生长并与胰腺炎感染显著相关（enocak et al，2015）。

Van Felius ID等通过动物模型研究急性坏死性胰腺炎对小肠细菌过度生长、细菌易位及坏死性胰腺感染的作用，结果表明急性坏死性胰腺炎小鼠十二指肠内G+球菌、G菌及厌氧菌数量高于正常对照组，且十二指肠内细菌过度生长水平与胰腺炎严重程度呈正相关（Van Felius et al，2003）。这些研究AP患者肠道微生态变化的临床前数据中，有少数研究存在一定的一致性。Tan等通过分析76例轻症/重症AP患者及32例正常志愿者的主要肠道微生态，研究发现与轻症AP患者相比，重症AP患者其肠球菌属水平较高而双歧杆菌属数量较低（Tan et al，2015）。

总之，有充分的临床前及临床证据表明肠黏膜屏障功能障碍、细菌易位及内毒素血症在导致急性坏死性胰腺炎发生SIRS、MODS及感染风险的过程中起着重要作用。此外，饮酒也可引起小肠细菌过度生长及肠黏膜通透性增加进而导致血液中内毒素水平升高。基于以上这些观点，推测在AP早期行肠屏障功能恢复与肠道清污等治疗方法可降低感染和死亡的风险。(www.xing528.com)

在AP发病后给予足量的液体复苏可改善预后，由于其可以增加血管内容量及减少相关的肠道缺血。大部分最新发表的指南都建议一旦诊断为重症胰腺炎应早期行肠内营养，一项荟萃分析也表明与全肠外营养相比，肠内营养有助于维持肠黏膜完整性并减少细菌易位进而降低死亡率（Al-Omran et al，2010）。

益生菌的使用被认为是减少细菌过度生长、黏膜屏障功能障碍及肠坏死最简便、安全的治疗方法，但是由于其临床研究结果的异质性，目前仍未被推荐常规使用。一些体外研究表明益生菌有助于减少细菌易位和改善AP严重程度，并且益生菌对于改善总体临床结局的有效性已被小样本量给予布拉尔酵母菌或其他菌属治疗的临床试验所证实。一项纳入150例重症AP的大样本多中心随机双盲试验（PROPATRIA试验）（Besselink et al，2008），在发病72小时内分别给予益生菌和安慰剂，益生菌混合制剂中包含两种不同的双歧杆菌、三种不同的乳杆菌及一种乳球菌，每天服用总量为1010 cfu。令人惊讶的是，益生菌治疗组中死亡率高于安慰剂组，其原因主要是致死性非闭塞性肠系膜缺血，然而引起肠系膜缺血的潜在机制尚未阐明。并且，重症AP及器官衰竭患者中其肠道通透性增加。因此，在该研究中益生菌所产生的副作用是由于同时合并肠衰竭所致，并且在高载量的益生菌混合制剂中副反应更为严重。

目前有些作者认为方法学上的局限性也有可能是导致PROPATRIA试验出现阴性结果的原因，如患者饮食中发酵型碳水化合物过多、益生菌给药剂量偏低、给药时机偏晚（Bongaerts et al，2016）。今后高质量的研究应致力于使用特定菌种及特定剂量的益生菌制剂。

目前益生菌制剂应用于AP的相关临床试验的系统综述和荟萃分析（包括PROPATRIA）并没有发现益生菌制剂对于AP病程有正性或负性作用。各研究间异质性比较明显，主要体现在益生菌种类、剂量及疗程这三个方面上。