胆囊癌概况及常见症状与检测

第一节　胆囊癌

一、胆囊的应用解剖

（一）原发部位

胆囊是位于肝下胆囊窝内的梨形囊性器官，通常长为8～12cm，宽为3～5cm，壁厚平均为1.9mm。胆囊壁由黏膜（即内皮层和基膜）、平滑肌层、肌周围结缔组织和浆膜层组成，无黏膜下层，与肝连接的区域无浆膜，肌周围结缔组织与肝叶间结缔组织相连续。胆囊包括底、体、颈三部分（图9－1）:

图9－1　胆囊和输胆管道

1.胆囊底是一盲端，呈钝圆形，朝向腹侧，有腹膜覆盖。其体表投影通常位于右侧第九肋软骨下缘（即肋弓）与右腹直肌鞘外缘（或右锁骨中线）相交处，也称为Murphy点。

2.胆囊体体部上方借疏松结缔组织附于肝胆囊窝，两侧及下面均有腹膜覆盖。其内下方与十二指肠上部及降部上端相毗邻，外下方与结肠肝曲及横结肠起始部相毗邻。

3.胆囊颈较细，多呈“S”形弯曲，开始弯向前上方，继而转向后下方，最后很快变窄而移行为胆囊管。

（二）淋巴引流

根据格氏解剖学的描述、Ito等对尸体灌注标本的研究以及Tsukada等对大样本胆囊癌手术切除标本的观察，可总结出胆囊的淋巴引流途径主要有3条:

1.胆囊-胰后途径　这是最主要和最早出现的淋巴引流途径，指的是胆囊的淋巴液沿胆囊管、胆总管周围的淋巴管引流至十二指肠和胰头后方的淋巴结，包括门腔间隙内的淋巴结。

2.胆囊-腹腔动脉干途径　指的是胆囊的淋巴液通过肝十二指肠韧带右侧、前侧和中间以及肝胃韧带的淋巴管组向左引流至肝总动脉和腹腔干周围。

3.胆囊-肠系膜途径　指的是胆囊的淋巴液通过位于肝十二指肠韧带中间的淋巴管引流至肠系膜上动脉胰后段周围及小肠系膜根部。

同时，上述3条途径的淋巴液均可引流至左肾静脉平面的腹主动脉组淋巴结，其中又尤以第1条途径多见。

（三）胆囊血运

1.动脉胆囊由胆囊动脉供血，胆囊动脉可来自肝左动脉、肝固有动脉、胃十二指肠动脉或肠系膜上动脉等处。

2.静脉胆囊静脉与胆囊动脉并行，汇入门静脉；另有位于胆囊肝面的一些小静脉流入肝实质内肝静脉。

二、流行病学

胆囊癌总的发病率不高，占我国消化道肿瘤第5～6位，在胆道系统肿瘤中约占60%，居首位。近15年的调查显示，我国大部分地区发病率呈递增趋势，尤以陕西、河南两省较高。中美合作进行的上海市胆道癌全人群病例对照研究结果显示，上海市居民的胆囊癌发病率的近似值为1.15/10万。在世界范围，美国报道胆囊癌的发病率为2.2～2.4/10万人，而智利的发病率更高，死亡率占第一位。

胆囊癌在女性更多见，通常是男性的2～3倍，老年患者约占75%以上。一半以上合并胆囊结石。目前认为胆囊结石的刺激可引起胆囊黏膜的不典型增生和化生，损伤的胆囊黏膜在修复过程中细胞增殖活跃，可能激活一些原癌基因，结石性胆囊炎合并一些细菌，如L型细菌感染可能致癌等，而老年人发病率较高，与其胆囊黏膜损伤后DNA含量和非整倍体数目增加有关。此外，胆囊息肉样变、腺肌瘤、胰胆管连接异常和瓷性胆囊均易伴发胆囊癌。据日本流行病学调查资料统计，油炸食品的高摄入和便秘可增加胆囊癌的危险性，而在饮食中多煮食豆类和鱼类则有预防作用。

三、转移和复发特征

（一）播散途径

1.直接蔓延　由于胆囊壁较薄，缺乏环行和横行的肌层，且肌周围结缔组织与肝叶间结缔组织相连续，故肝脏往往最易受侵。60%～70%的胆囊癌患者在病程中或尸检时被发现有肝浸润；癌肿亦可沿胆囊颈管下行至胆总管，在颈部和胆总管内壁种植，造成梗阻性黄疸。此外，其他邻近器官，如十二指肠、结肠、胰腺等在晚期也可被直接侵犯。

2.淋巴道转移　胆囊癌淋巴转移发生极早，区域淋巴结累及可见于40%～80%的患者，其发生率随肿瘤侵犯深度增加而上升。肿瘤限于胆囊壁的T2期患者，淋巴结转移发生率为40%～62%；而当肿瘤穿透浆膜或侵及邻近器官时，转移率升至70%～80%。胆囊癌淋巴结转移规律与淋巴引流途径密切相关，最常先转移至胆囊和胆总管旁淋巴结，继而可出现胰十二指肠淋巴结转移，最终累及腹主动脉旁淋巴结。晚期患者尚可发生肝门淋巴结的逆行转移。

3.血行转移　最常见于肝脏，其次是肺，骨转移较少见。

4.种植转移　腹膜种植较多见。据报道，1 611例探查患者的19%和400个尸检病例的20%，首发临床表现是腹膜种植。

（二）术后复发

有数据表明，胆囊癌术后局部区域复发颇为常见，且常因并发胆道梗阻和肝衰竭而最终导致死亡。文献报道多达86%的胆囊癌患者在胆囊切除术后出现局部复发，在术后长期生存的患者中，甚至5年后仍有较高的复发率。可能的解释是隐匿的淋巴结转移和肝脏浸润在手术时未被识别和切除。然而即便接受了胆囊联合周边肝脏的切除，局部复发率仍可高达75%。最近Sloan－Kettering中心的研究结果显示，经胆囊癌根治术后随访期间肿瘤再发的患者中，45%有局部区域复发。术后联合放、化疗的研究也发现有35%的局部复发率，但样本量较小。

四、临床表现

早期胆囊癌缺乏特异性症状和体征，最常见为右上腹痛，往往与急性或慢性胆囊炎相仿，甚至仅有中上腹胀痛、恶心呕吐、嗳气等胃病的临床表现，易于忽视。而疾病至晚期，当胆囊管阻塞或癌肿累及肝脏或邻近器官时，常可扪及右上腹块；如癌肿侵犯十二指肠，则可出现幽门梗阻症状；当癌肿直接累及肝外胆管或发生胆管转移及肝门淋巴结逆行转移时，可发生梗阻性黄疸；若有腹膜种植，尚可出现腹水。王炳生等对上海市390例胆囊癌调查分析表明，发病时症状表现为右上腹痛者占88%，食欲减退占62%，消瘦占44%，黄疸占33%，瘙痒占18%，腹块占10%。

五、诊断要点

超声通常是用于鉴别患者右上腹痛首选的诊断手段。胆囊癌常见的超声表现是一个不均质的肿块替代了胆囊腔以及不规则增厚的胆囊壁。超声检测胆囊癌的敏感度为70%～100%。多普勒彩超能通过检测血流和动脉频谱与最多见的胆固醇性息肉相鉴别。内镜超声（EUS）可清楚显示胆囊壁的结构，显示肿瘤侵犯范围，且又不受肥胖、胃肠气体干扰等影响。

对癌疑者应及时行增强CT扫描，早期胆囊癌患者常表现为明显强化或强化不均匀的不规则增厚的胆囊壁或隆起的结节。CT还能显示胆囊癌浸润肝实质的深度、范围，肝内转移病灶、肝内胆管是否扩张以及腹腔淋巴结有无肿大和对门静脉、肝动脉有无侵犯等。MRI能更清楚地显示肿瘤边界及其对周围血管的侵犯。运用新的MRI技术，如磁共振胆胰管造影（MRCP）无创且不需造影剂，借助胆汁和胰液成像会更清晰，且不受胆道梗阻与否的限制。

经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）可确定肝外胆管是否受累及，但对早期诊断意义不大。

胆囊癌患者血清中癌胚抗原（CEA）的阳性率为54%，糖链抗原（CA19－9）的阳性率为81%，但特异性不强，可作为辅助诊断和术后随访观察指标。

六、分期

胆囊癌根据浸润深度和播散的程度来分期。目前最常用的是Nevin分期和TNM分期。

（一）Nevin分期

1976年，Nevin等首先提出了胆囊癌的临床病理分期和分级方案，由于其简便实用，很快为广大外科学者认同并广泛采用。具体分为5期3级:

Ⅰ期:肿瘤仅侵犯黏膜层的原位癌。

Ⅱ期:肿瘤侵犯到黏膜下和肌层。

Ⅲ期:肿瘤侵犯至胆囊壁全层，但尚无淋巴结转移。

Ⅳ期:胆囊壁全层受累及，合并胆囊周围淋巴结转移。

Ⅴ期:肿瘤侵犯至肝或其他脏器伴胆总管周围淋巴结或远处转移。

根据癌细胞的分化程度分为3级:Ⅰ级为分化良好，Ⅱ级为中度分化，Ⅲ级为分化不良。

（二）TNM分期

美国癌症研究联合会（AJCC）2002年颁布的《AJCC癌症分期手册》第6版是最新的既符合UICC的TNM分期标准又得到国际公认的文本。其中胆囊癌的分期标准如下:

原发肿瘤（T）

Tx　原发肿瘤不能估计。

T0　无原发肿瘤。

Tis　原位癌。

T1　肿瘤侵犯黏膜或肌层。

T1a　肿瘤侵犯黏膜层。

T1b　肿瘤侵犯肌层。

T2　肿瘤侵犯肌周围结缔组织，未扩展至肝脏或超出浆膜。

T3　肿瘤侵犯浆膜（脏腹膜）和（或）直接侵犯肝脏和（或）一个其他邻近器官或组织，如胃、十二指肠、结肠、胰腺、网膜或肝外胆管。

T4　肿瘤侵犯门静脉主干或肝动脉或侵犯多个肝外器官或组织。

区域淋巴结（N）

NX　区域淋巴结无法评估。

N0　无区域淋巴结转移。

N1　有区域淋巴结转移。

注:区域淋巴结包括以下几组:肝门淋巴结（胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管的淋巴结），腹腔动脉淋巴结，十二指肠周围和胰头周围淋巴结以及肠系膜上动脉淋巴结。位于胰体和胰尾周围的淋巴结应被视为远处转移。

远处转移（M）

MX　远处转移无法评估。

M0　无远处转移。

M1　有远处转移。

分期

组织学分级（G）

GX　组织学分级无法评估。

G1　高分化。

G2　中分化。

G3　低分化。

G4　未分化。

七、病理(www.xing528.com)

早期胆囊癌为黏膜息肉样病变，直径绝大多数＞10mm，以单发为主，多位于胆囊颈部。中期胆囊癌向胆囊壁内浸润性生长，胆囊壁局部增厚，质地僵硬，切面见肿瘤处黏膜已破坏，壁内有灰白色实质性脆性组织病灶。有时癌肿沿囊壁环状浸润生长，使胆囊腔呈葫芦样；有时癌肿呈蕈状向腔内生长，或呈乳头状，像菜花样充满胆囊腔。晚期胆囊癌则穿破胆囊浆膜面，向周围肝实质浸润性生长，或累及肝、胆总管致梗阻性黄疸，或浸润十二指肠、结肠肝曲、腹壁。

在组织学上，胆囊癌可分为以下类型:①腺癌，最为多见，约占90%，包括未特指（NOS）腺癌、乳头状腺癌、肠型腺癌、透明细胞腺癌、黏液癌和印戒细胞癌，其中NOS腺癌占多数，是典型的腺癌，无其他亚型。②未分化癌，约占5%～10%，恶性程度高，预后差。③腺鳞癌，较少见，约占3%。④鳞癌，由胆囊黏膜鳞状上皮化生后癌变而成，较少见，占2%～3%。⑤其他少见的类型尚有:小细胞癌、类癌、淋巴瘤、癌肉瘤等。

八、预后因素

胆囊癌患者的生存率受病理分期影响很大。1989～1995年美国登记收集的2 500余例胆囊癌病例的统计数据显示，Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年生存率分别为15%、5%和1%。通常，局限于黏膜层的肿瘤（T1a）是在胆石症胆囊切除术后偶然发现的，其5年总生存率可达100%；肌层受侵则复发危险增加，T1b期胆囊癌的5年生存率从20%～100%跨度很大。T2期患者5年生存率为30%～40%，行更彻底的根治手术后可能升至80%～90%。有淋巴结转移或局部晚期患者（ⅡB期和Ⅲ期）很少有长期生存者。淋巴结受累的范围也与预后相关，Chijiiwa等报道，若胆囊癌转移淋巴结仅限于胰十二指肠后上区和肝十二指肠韧带/肝总动脉周围，扩大根治术后的5年生存率可望达到28%，而一旦出现更为广泛区域的淋巴结受累，则术后2年生存率几乎为0%。血管侵犯亦提示预后不良。

组织学类型是重要的预后因素。NOS腺癌细胞分化好，但浸润性生长能力强，发现时大多已有远处转移，生存率低。乳头状腺癌多为低分化，但其浸润能力弱，有报道在诊断时64%的患者未侵及浆膜，手术切除率高，预后最好，但较少见。黏液癌易发生腹膜种植性转移。印戒细胞癌浸润生长能力强，与未分化癌相似，预后很差。

有证据表明，再次手术的胆囊癌患者比只进行一次根治性切除手术的患者预后差，前者腹膜播散和局部肿瘤复发的发生率高。

在分子生物学研究方面，目前发现c－erbB－2、CD44V6基因的高表达与胆囊癌的转移有关；nm23表达降低与肿瘤的淋巴结转移、高复发率及低生存率等显著相关；K－ras基因产物P21蛋白阳性表达的肿瘤往往恶性程度高；与胆囊癌凋亡有关的基因c－myc、bcl－2和p53也被认为与预后相关；只有p16基因的存在可能阻止胆囊癌的发展，提示有相对较好的预后。

此外，组织学分级、患者的一般状况、手术有无残留等也与预后相关。

九、治疗

（一）手术治疗

对于无远处转移的胆囊癌患者，手术是主要的治疗手段。即使是Ⅳ期患者，只要没有腹水、低蛋白血症、凝血障碍和心、肺、肝、肾的严重器质性病变，也不应放弃姑息手术的机会。手术方式主要根据胆囊癌的部位和临床病理分期来决定。

1.手术方式

（1）单纯胆囊切除术　仅适用于术后病理分期为pTis、pT1a及癌灶位于胆囊底、体部游离缘的pT1b患者。但对位于胆囊颈、胆囊管的早期胆囊癌宜行根治性切除，若为术后意外发现，也需积极再次手术。

（2）根治性胆囊切除术　适用于pT1b和pT2期患者。切除范围包括:①完整的胆囊切除；②胆囊三角区和肝十二指肠韧带骨骼化清扫；③楔形切除胆囊床深度达2cm的肝组织。一些临床实践证明，对早期病例行包括肝楔形切除在内的胆囊癌根治术后，其长期生存率显著优于单纯胆囊切除术。

（3）胆囊癌扩大根治性切除术　适用于pT3和pT4中晚期患者。手术方式视癌肿累及的脏器不同而异。如侵犯肝实质较浅，可附加施行肝Ⅳ、Ⅴ段下段切除；如侵犯肝实质较深、较广，可施行右半肝或右三肝叶切除术；如累及肝外胆管、结肠、十二指肠，则将受累器官部分切除，必要时甚至施行胰十二指肠切除。

（4）胆囊癌姑息性手术　为解除梗阻性黄疸，可切开肝外胆管，于左右肝管内置入记忆合金胆道内支架，或术中穿刺胆管置管外引流。为解除十二指肠梗阻，可施行胃空肠吻合术。

有报道腹腔镜下胆囊切除术发现的隐匿性胆囊癌术后有较高的切口复发和腹膜播散，因此术前疑诊胆囊癌的患者宜开腹行胆囊切除术，以使肿瘤播散的概率减至最小。

2.外科手术的不足

（1）因胆囊癌早期诊断较困难，发现时多数已达中晚期，目前仅20%～30%胆囊癌患者能够获得根治性切除。

（2）对于术后病理才发现的意外胆囊癌，再手术指征尚未明确规定。多数患者未能接受再次手术，常有切缘阳性；即便再行根治术，两次手术也较一次根治者更易复发或腹膜转移。

（3）胆囊癌易早期转移。法国抗癌协会和美国抗癌协会的资料表明，尽管手术切除率有所提高，但从整体来讲，其疗效和生存率未得到实质性的改善。

（4）决定预后的主要因素是病期，手术范围一再扩大，也难以达到根治目的，且创伤大、并发症多、死亡率高。

（二）非手术治疗

1.化疗　胆囊癌的化疗效果不佳，迄今仍然缺少系列的研究和行之有效的化疗方案。常用的化疗药物与其他消化道癌相似，主要有氟尿嘧啶（5－Fu）、多柔比星（阿霉素）（ADM）、丝裂霉素（MMC）及亚硝脲类等。既往较多采用FAM（5－Fu＋ADM＋MMC）方案。有报道静脉用5－Fu、高剂量甲酰四氢叶酸（CF）和口服羟基脲联合应用于不能切除的胆囊癌患者，获得PR率30%，中位生存期8个月。近来有一些Ⅰ期和Ⅱ期临床试验报告，认为卡培他滨（capecitabine，Xeloda，希罗达）、吉西他滨（gemcitabine，Gemzar，健择）、伊立替康（Irinotecan，CPT－11）以及奥沙利铂（Oxaliplatin，L－OHP，草酸铂）有一定效果，但结果不尽一致，有待于进一步研究。还有三氧化二砷注射液的应用、5－Fu低剂量静脉持续滴注等，也为晚期胆囊癌的治疗带来新的希望。

2.介入疗法　通常指介入性胆道引流术，可分为外引流、内外引流及内引流。前两种方法最简便，但仅限于短期内应用和用于内引流失败的患者，因为持续的胆汁丢失会导致脂肪酸的吸收障碍和引发胆管炎的潜在危险。目前国内外常采用的内引流方法是经皮肝或经十二指肠乳头置入镍钛形状记忆合金胆道内支架以缓解梗阻性黄疸。但由于胆泥的淤积阻塞（一般可用1年左右）、肿瘤组织经网眼长入管腔内或向上下生长超过支架的两端（尤其是超过支架的近端为多），使支架置入后胆道梗阻的复发率达7%～42%，平均复发期限为6～7个月。

3.放疗

（1）适应证　①术后肉眼或镜下有残留者；②肿瘤侵及全层或邻近组织伴或不伴区域淋巴结转移的NevinⅢ、Ⅳ期患者，术后预防性放疗可减少复发率及转移率；③术后发现的肿瘤侵及肌层以上的意外胆囊癌，因各种原因未能再行根治术者；④局部晚期手术有困难者，可予术前放疗以争取二期手术机会；⑤不能手术的晚期患者，予姑息性放疗，以减轻黄疸或缓解疼痛等症状；⑥胆道内支架置入术后，体外或腔内放疗可延长支架开放时间，减少梗阻复发。

（2）禁忌证　①晚期胆囊癌如病变广泛，已有内脏转移且全身情况差者不宜作放疗；②梗阻性黄疸而导致肝功能差，则不宜立即放疗，须行PTCD和内造瘘术及保肝治疗，若肝功能好转才可考虑放疗；③大量腹水者不宜放疗。

十、放疗技术

（一）体外放疗

1.照射范围　胆囊癌极易发生对邻近脏器的浸润和沿淋巴引流途径转移，国外文献报道，胆囊癌侵犯肝脏的发生率高达69%，淋巴结转移的发生率高达75%，尸体解剖的发生率更高。徐隽等总结了37例伴腹腔淋巴结肿大的胆囊癌患者的CT和MR影像，提出胆囊癌淋巴结转移主要分布在门腔间隙-胰后区、腹腔干和分支周围、肠系膜上动脉周围及肠系膜根部、腹主动脉周围。其分布不仅比较集中，而且常同时出现多组肿大淋巴结。因此，理论上放疗范围应包括所有淋巴引流区域。

在实际临床上，根据Houry等的综述，所应用外照射的范围基本与上述相符，靶区应至少包括肿瘤体积外2～3cm，并包括从肝门至壶腹部的整个胆管、肝十二指肠韧带的引流淋巴结、胰后淋巴结及腹腔和肠系膜淋巴结，缩野的范围则包括胆囊肿瘤床或残留病灶。

综上所述，胆囊癌术后常规盒式四野的靶区的上界除了包括肿瘤床以上2～3cm外，尚需注意腹腔干（胸椎12、腰椎1水平）是否在野内；下界宜包括胰头，以保证胰头前后淋巴结和肠系膜上中动脉淋巴结在野内，一般在第2腰椎下缘水平；左界主要包括腹主动脉旁淋巴区域，可设在椎体左缘旁开2cm；右界包括肿瘤床以外2～3cm，十二指肠襻边缘以外可挡铅，因胆管周围淋巴结和襻后的胰头后上淋巴结已在野内，此时有50%的右肾会在野内；侧野的前界宜超出肿瘤床1.5～2cm；后界在椎体前缘后至少1.5cm，以包括腹主动脉旁淋巴结。

若有条件，模拟定位前最好拍摄双肾造影的正、侧位片和胃十二指肠襻的对应照片，这样有助于了解照射野内敏感器官的受照范围，以尽量保护不需照射的正常组织，也便于个体化地制订照射剂量。

2.照射剂量　放射源一般采用直线加速器产生的高能X线（多用10MV以上）；放射野可用前后两野、盒式四野或前及左右两侧的三野照射，也可根据治疗计划系统（TPS）布野予三维适形放疗（通常5～7个野）。上腹部癌放疗受剂量限制的器官是小肠、胃、肝、肾和脊髓。

常规剂量分割为每周照射5次，每次1.8～2.0Gy。单纯放疗时考虑到肿瘤属于低放射敏感性，应给予60Gy/5～6周，但由于周围健康组织的耐受量亦较低，在给予45～55Gy/5～6周后，必须缩野避开健康组织，再予10Gy。若照射野内包括了较多的肝组织，则必须在30～36Gy后减量。由于有部分肾和肝在侧野内，因此侧野的剂量通常限定在18～20Gy的范围内。

（二）术中放疗

由于根治手术后仍有肉眼看不见的残存和亚临床病灶，而常规外照射的剂量受到周围正常组织的限制，为了克服放疗外照射和手术的局限性，联合治疗中放疗受到提倡。此种方法优点是重要敏感性组织和器官可以推移至照射野外，在直视下一次性大剂量直接照射外科无法切除的残存病变，从而达到根治。

Todoroki和Lindell等认为术中放疗的范围应与外照射相当，也必须包括胆囊窝及周围肝实质、肝十二指肠韧带和邻近的腹膜后区域。Houry等则在其综述中指出术中放疗的靶区最好是以手术床或残留灶为主。射野内含有肝实质、肝管、肝动脉、门静脉等正常组织，但应避开空肠和十二指肠，以防放射后可能引起的不同程度的放射损伤和并发症。

术中放疗能量一般采用6～12MeV的电子束，根据肿瘤的深度来选择电子束的能量。照射剂量通常一次给予20Gy。如射野内有肠管存在时，照射剂量应减少至18Gy以下，或将射野缩小到肉眼可见到的病灶范围内。

术中放疗的缺点是只能作单次照射，目前大多采用联合术后外照射以克服单次照射量不足的缺点。外照射剂量一般为40～50Gy/4～5周。

（三）腔内放疗

近距离放射的剂量分布遵循“平方反比定律”，即空间某一点的剂量与这一点到放射源距离的平方成反比。由于剂量随距离增大而迅速下降，其有效治疗范围在数厘米之内，从而对胆系周围正常组织损伤较小。

胆道腔内放疗可以通过PTCD、ERCP、外科手术置入的“T”形管、“U”形管等多种途径进行。放射源根据单位时间给予剂量的不同，可分为高剂量率（HDR，＞12Gy/h）、中剂量率（MDR，2～12Gy/h）和低剂量率（LDR，＜2Gy/h）3种，其中HDR和LDR最为常用。HDR的疗效与LDR相仿，但它在体内留置时间短，因此不易移位，胆道感染机会少，患者可在门诊接受治疗，且可进行遥控后装，最大限度降低了对周围环境和工作人员的放射污染，故近年来直径为1.0mm的高剂量率¹⁹²Ir源后装机得以广泛应用。

¹⁹²Ir源在0.5～1cm范围内处方剂量通常控制在20～30Gy，一般分4次进行，每两次之间间隔6h至1周。

腔内放疗对离放射源较远的胆管、手术剥离面及亚临床病灶的照射剂量不够，所以除了单独用于晚期梗阻性黄疸的姑息性治疗，一般需与体外照射联合应用。外照射剂量一般为40～50Gy/4～5周。

（四）放疗技术的进展

适形放疗通常用来形容借助于三维治疗计划系统及共面和非共面的射野进行精确复杂的高剂量外照射。采用适形放疗受益最大的临床情况为:肿瘤位于复杂的解剖结构中、肿瘤的形态不规则、肿瘤邻近有对放射敏感的正常结构和肿瘤小可予高剂量放疗的病例。目前在前列腺、头颈部和肺肿瘤的放疗中已较广泛的应用，而胆囊癌的相关文献则很少，但根据上述4个条件来看，胆囊癌应能从适形放疗中获益不少。密歇根大学提供的数据就建议适形放疗可用于肝胆肿瘤，可潜在增加局控和生存率，并有超过低剂量外照射的作用，肿瘤剂量可达48～72.6Gy。

20世纪90年代发展起来的束流调强放射治疗（IMRT）是借助于计算机使每个射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整，不仅做到在照射方向上射野的形状与靶区的形状一致，而且使靶区内部及表面的剂量达到处处相等的新的放疗技术。近来应用于胆系肿瘤中亦获得较好的疗效，但在胆囊癌方面尚无大宗病例报告。

A Zarlo等尝试采用高线性能量的质子实施大剂量放疗，结果显示，对于腹腔内包括淋巴引流区内大的靶区体积，因其周围毗邻分布着多个器官，采用尖端复杂的同中心技术的质子治疗可能比光子治疗使靶区获得更高的剂量分布。作者对大的靶区处方剂量为50Gy，随后缩小靶区再加量20Gy。

十一、疗效

（一）放疗联合手术

1.术前放疗　术前放疗可略提高手术切除率，而并不会增加组织脆性和术中出血。高桥对14例胆囊癌进行术前放疗，剂量为60Gy，手术切除9例，其中根治性切除4例，术前放疗组手术切除率为64.2%，对照组为61.5%。De Aretxabala等围绕术前同步放、化疗进行了一项前瞻性的Ⅱ期临床研究，27例符合入组条件的患者经单纯胆囊切除术后探查为潜在可根治切除的胆囊癌，18例行术前放疗45Gy同步予5－Fu持续静脉滴注，其中15例行两次手术，13例得以切除，术后病理发现3例患者肝和淋巴结均有残留，中位随访期24个月，7例健在。

2.术中放疗　术中放疗具有定位准确、减少或避免正常组织器官放射损伤的优点。有日本学者报道42例非治愈性切除的TNMⅣ期胆囊癌中的23例进行术中放疗，一次剂量为20Gy，术后2年生存率为17.4%，5年生存率为11.6%；术中未行放疗的15例，2年生存率为0。但文献报道中通常均要结合术后体外放疗，术中放疗加体外放疗的中位数生存期为6～17个月。

3.术后放疗　Houry等对1974～2000年有关胆囊癌放疗的文献进行了综述，发现结合术中放疗及术后外照射或近距离腔内治疗可改善局控率并使生存率稍有提高。数据显示Nevin分期为Ⅳ、Ⅴ期的患者单纯手术的平均生存时间少于6个月，而联合放疗的患者则提高到平均16个月。从放疗中得益最大的是肿瘤切除后仅镜下有残留的患者。结论是放疗作为辅助治疗是安全且有一定疗效的，值得深入研究。Todoroki等对85例接受扩大切除术的Ⅳ期胆囊癌患者回顾性分析了结合放疗对于生存率、局控率和复发的疗效，结果显示联合放疗组的5年生存率显著高于单纯手术组（8.9%∶2.9%，P＝0.0023），局控率也显著高于单纯手术组（59.1%∶36.1%，P＝0.0467），仅两组的远处转移率无统计学差异。同时也指出当放疗适当应用于镜下残留的患者，长期生存率有明显改善（17.2%，P＝0.0028），而对于那些肉眼残留或无镜下残留者则无改善。Lindell等的研究提示根治手术结合术中放疗和术后外照射不增加并发症的发生率，且中位生存时间有明显提高趋势，精算5年生存率为47%，高于单纯手术组的13%，但由于病例数相对较少，两组间未发现统计学差异。

（二）放疗联合化疗

胆囊癌术后联合放、化疗的临床研究报道较少，但近期的文献显示术后辅助综合治疗可能改善局控率和生存率。Kresl等评价了Mayo Clinic在1985～1997年治疗的21例胆囊癌患者接受术后同步放、化疗的疗效，认为完全切除且切缘阴性的病例术后联合外放疗和5－Fu化疗获得相对较好的预后，5年生存率达64%。Czito等回顾性分析了18例无转移的原发性胆囊癌患者术后联合化、放疗的结果，统计显示5年生存率、5年无瘤生存率和5年局控率分别为46%、40%和71%。一项来自全美癌症数据库的报道提示接受手术、化疗和放疗三联治疗的胆囊癌患者与单纯手术者相比可获得更好的生存率。

（三）姑息性放疗

对于不能手术的胆囊癌患者若不治疗平均生存时间仅1.5～2个月。许多研究表明放疗是缓解症状的有效姑息性手段，从而改善了部分患者的中位和长期生存率，收集的数据显示姑息性放疗后平均生存时间提高到4个月（1～20个月）。随着胆管内造瘘术或经皮穿肝胆管引流术（PTCD）及胆管内支架置放术等各项技术的普及和成熟，使放疗前胆道梗阻致胆汁淤积的问题得以解决，更多患者获得姑息性放疗机会。

Eleftheriadis等报道了一例45岁女性胆囊癌患者，剖腹探查确诊为Ⅳ期不能手术，该患者接受了姑息性的经皮穿肝胆管引流后进一步接受了⁶⁰ Co外放疗，总剂量为3 000cGy/10（次·2周）。患者的临床症状和实验室指标均获改善，随访1年未见肿瘤进展，生活质量良好。Dvorak等的研究提示肿瘤导致胆道梗阻的患者通过腔内近距离治疗可使黄疸得到控制，可能有益于重新建立胆道通路。

十二、放疗并发症

（一）血象的影响

白细胞和血小板可有轻度下降，但一般可维持在正常水平，如果放疗中同步应用化疗致白细胞过低可用升白药物或必要时用重组人粒细胞集落刺激因子注射液（G－CSF），避免因白细胞过低而间断治疗。

（二）消化道反应

可出现胃纳减退、恶心等反应。胆系肿瘤放疗中胃肠道的反应较明显，但很少出现腹泻。极个别患者由于放疗联合化疗而出现恶心、呕吐等Ⅲ级不良反应而中断治疗，未发现有Ⅳ级毒性反应。大多数患者不会因严重的胃肠反应而中断治疗。只需用维生素B₆、镇静止吐药对症处理。

对肠管外照射过量时，可出现十二指肠溃疡和肠狭窄，腔内放疗所致的肠道损伤以十二指肠溃疡、穿孔为多见。

（三）胆道反应

腔内放疗易发生的晚期反应包括胆管炎、胆道出血以及胆道壁纤维化致管腔狭窄。胆道炎症和出血可用抗感染及止血处理，胆管狭窄可行胆管扩张术。有文献报道外放疗在极个别病例也可能引起晚期并发症，有1例肝门处胆管癌行术后放疗后11年发现胆管狭窄，狭窄部位大致位于吻合口处（即放疗部位），经B超、CT及狭窄区活检均未发现胆管癌复发，这种放疗所致远期并发症，可行胆管扩张术。

（四）肝脏反应

胆囊癌的照射靶区通常包括较多体积的肝组织，若不及时缩野或减量，可能导致肝功能损伤。术中放疗，由于肝实质和肝的切断端都包括在射野内，在过量放射后，可发生肝动脉狭窄或闭塞、动脉瘤形成和肝脓肿等。

以上情况均以预防为主，照射剂量必须控制在上述脏器对射线的耐受剂量范围内，不宜过量照射。

十三、问题与展望

目前治疗胆囊癌得到公认的有效方法是手术切除，但在疗效较差的情况下，采取辅助性放疗是合理的。然而由于缺乏大量的前瞻性随机对照的临床病例统计资料，使得术后放疗的作用仍存在争议，外放疗与术中放疗或腔内放疗结合，放、化疗联合治疗等综合治疗模式均未形成统一的认识，因此仍有待进一步研究。

在找到最佳综合治疗模式之前，调强适形放疗和质子放疗等新技术是提高局控率从而改善疗效的主要发展方向。

（孙　菁）