肾病综合征的病因及鉴别方法

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是肾系统由多种病因造成的一组临床症候群，有共同的临床表现、病理生理和代谢变化。分为原发性和继发性。继发性肾病综合征常常由感染、糖尿病肾病、肾淀粉样变化、系统性红斑狼疮、肿瘤等引起。原发性肾病综合征是排除上述病因之后的病变。

原发性肾病综合征5种临床病理最为常见：微小病变性、系膜增生性、膜性肾病、系膜毛细血管性肾炎、肾小球局灶性节段性硬化。

【临床表现】

1．大量蛋白尿 尿蛋白≥3．5g／d或者≥3．5g／（1．73m2·d）。尿蛋白以白蛋白为主，尿蛋白／肌酐比值＞3．5为肾性蛋白尿。蛋白尿不仅是肾损伤的标志物，也是慢性肾病（CKD）预后不良的危险因素。

2．低白蛋白血症 血浆白蛋白≤30g／L。血浆中球蛋白、凝血和纤溶有关的蛋白质、运转蛋白成分发生异常。

3．高脂血症 血浆胆固醇、三酰甘油、磷脂明显增加，低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白浓度增加。

4．水肿、钠水潴留 出现与体位相关的可凹性水肿。严重的表现为胸腔积液、腹水、心包积液、颈部皮下水肿、肺水肿。

5．主要合并症 感染、血栓、栓塞、营养不良、肾功能损伤。

【临床病理类型】

1．微小病变性肾病（minimal changes disease，MCD） 常见于幼儿、青少年。快速起病。以自行缓解、反复发作为特点。水肿为起病的第一表现。成年人则潜伏发病，常伴有镜下血尿、高血压、肾功损害且恢复慢，对激素治疗反应缓慢。病理特点：光镜下肾小球基本正常。近端肾小管上皮细胞脂肪变性；免疫荧光没有免疫球蛋白和补体染色；电镜下见广泛的上皮细胞足突融合伴有上皮细胞空泡变性。

2．系膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis） 可分为IgA肾病和非IgA肾病。IgA肾病详细见后述。非IgA系膜增生肾炎可伴有或无上呼吸道感染。也可以多种临床表现，肾病综合征伴有血尿。血清IgA及补体C3正常。病理变化：光镜下弥漫性肾小球系膜细胞增生，并且基质增多，此现象为特征性病变；免疫荧光可见以IgM为主的免疫球蛋白、C3沉积，还有以IgG及C3沉积为主，仅仅以C3沉积和免疫病理阴性几种表现。电镜下见系膜与基质增生，节段性系膜插入。肾小球GBM正常。

3．膜性肾病（membranous nephropathy） 成年人多见。通常隐匿起病，加重时出现下肢水肿。可以间断或持续镜下血尿、蛋白尿伴高血压。血中α2球蛋白增加，补体正常。病理变化：光镜和电镜可见肾小球毛细血管襻及上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积为特点，毛细血管“钉突”样改变，基底膜出现增厚和变形；免疫荧光可见IgG及C3呈现弥漫均一的颗粒状沿膜分布。

4．系膜毛细血管性肾炎（mesangiocapillary glomerulone phritis） 多见于青少年。以肾病综合征为主要表现，伴有血尿、高血压、肾功能减退和正色素正细胞性贫血。贫血与肾功能减退不成比例。血浆CH50及C3持续性低水平。病理分为3型。Ⅰ型：基底膜增厚，系膜细胞及基质长入基底膜与内皮细胞间呈现“双轨”现象。免疫荧光IgM，IgG与C3颗粒状沿着GBM呈周边性分布。Ⅱ型：又称致密物沉着病。基底膜内大量的大块电子致密物呈条带状沉着。免疫荧光以C3沉积为主。Ⅲ型：类似Ⅰ型，并且可看见与膜性肾病一样的基底膜“钉突”状改变。间质单核细胞浸润、纤维化，肾小管萎缩。

5．局灶、节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis） 多见儿童、青少年。首发肾病综合征。肾小管功能受损出现葡萄糖尿和氨基酸尿。病理：光镜下少数肾小球及肾小球的部分小叶硬化。免疫荧光见硬化处IgM与C3呈现不规则团块状、结节状沉积。电镜见肾小球足突融合，上皮细胞及其足突与基底膜脱离。

【诊断】

1．首先判断是否为NS 具备大量蛋白尿［（≥3．5g／d或3．5g／（1．73m2·d）］、低白蛋白血症（≤30g／L）、高脂血症和水肿。前二者为必备条件。水肿程度不一。

2．鉴别是原发性还是继发性 明确NS后需要根据年龄、性别，及难以用肾病综合征解释的全身其他表现以及特殊实验室检查排除继发性NS。继发性NS的病因有感染、药物、中毒、过敏、系统性疾病、代谢疾病、遗传性疾病和其他疾病。常见为紫癜性肾炎、SLE及乙型肝炎相关性肾炎、HIV相关性肾炎、糖尿病肾病、肾淀粉样变性、骨髓瘤肾病、药物导致肾病、肿瘤所致肾病、风湿性疾病肾病等。

3．确定病理类型

4．判断并发症和评定肾功能(www.xing528.com)

【治疗】

1．一般治疗 卧床休息。给予易消化、清淡半流质饮食。限制盐摄入量＜3．0g／d。优质蛋白质1～1．5g／d。低脂和营养丰富的多价不饱和脂肪酸为主。

2．药物治疗

（1）常规药物：利尿、降压、抗凝、降脂。

①渗透性利尿药可以选用高张葡萄糖、甘露醇、低分子右旋糖酐注射液。保钾利尿药与噻嗪类利尿药合用效果较好，一般用氨苯蝶啶或者螺内酯和氢氯噻嗪。低血容量者给予人血浆白蛋白或者血浆静脉输注，随后给予呋塞米利尿效果更佳。

②血管紧张素转换酶抑制药为一线降压药。同时钙离子拮抗药、β受体阻滞药、α1受体阻滞药均可以联合或单用控制血压。

③当出现明显的血液浓缩、血脂升高以及应用大量糖皮质激素、利尿药时，可以短期应用小剂量肝素5 000U／12h，双嘧达莫300～600mg／d。也可以选用低分子肝素。

④3-羟基3-甲基戊二酰单酰辅酶A抑制药（HMC-CoA）也称他汀类药物是降血脂治疗中合理、安全的一类药物，同时也在心脑血管疾病中发挥稳定和固化粥样斑块作用。降脂治疗可改善肾损伤，使慢性肾病患者获益。一些新的研究结果显示，阿伐他汀随机对照实验治疗能改善特发性膜性肾病的蛋白尿，延缓肾功能损伤。

在治疗策略上，非免疫抑制治疗方案依然强调要重视限制饮食蛋白、控制高血压和ACEI／ARB类药物的使用。同时要注意继发因素如血栓形成、高血脂和防治感染，同时要高度重视免疫抑制药治疗过程中感染和骨质疏松等问题的处理。

（2）激素和细胞毒药物

①糖皮质激素：一般遵循“足量、慢减、长期维持”的用药原则。泼尼松或泼尼松龙。40～60mg／d顿服，8～12周有效果者每2～3周减少原剂量的5%～10%。减至10～15mg／d时可以改为隔日口服6～12个月。激素有效果表现为用药后1周出现利尿，2周左右尿蛋白开始减少或消失。缓慢撤药、延长疗程可以减少复发。也可静脉给予甲泼尼龙冲击3d然后中等剂量泼尼松治疗6个月。糖皮质激素一直是治疗特发性膜性肾病一线药物，既往研究表明，单独使用糖皮质激素对诱导缓解或保护肾功能均无明显效果，故不推荐单独使用。

②烷化剂。氮芥与环磷酰胺。环磷酰胺100～150mg／d，分为2～3次口服，或者200mg／d，每日或隔日静脉注射1次，总量为6～8g。用药期间监测血象、肝功能，注意出现性腺抑制。在联合治疗方案中，有的学者选用甲泼尼龙联合苯丁酸氮芥（MP＋CH）方案，其降低尿蛋白和延缓肾损伤的作用肯定，但不良反应也较大。甲泼尼龙＋环磷酰胺较MP＋CH副作用相对少，且疗效更好。此研究奠定了环磷酰胺在治疗特发性膜性肾病中的地位，但环磷酰胺引发的诸多不良反应也不容回避。

③环孢素：此药抑制T淋巴细胞内钙调神经磷酸酶（calcineulin）抑制白介素2产生，从而发挥免疫抑制作用。起始用量为5mg／kg，分2次口服，2～3个月后缓慢减量，共服药6个月至1年。最近有学者以环孢素治疗膜性肾病。环孢素＋泼尼松或单纯环孢素对肾功能正常或接近正常的膜性肾病患者均有效。小剂量、较长疗程的环孢素维持治疗对疾病缓解是安全有效的。单纯环孢素治疗及环孢素水平低于100mg／ml时容易出现疾病复发。建议用环孢素治疗中重度膜性肾病，治疗时间至少6个月。

④霉酚酸酯（MMF）：选择性作用于T及B淋巴细胞，对其他细胞无作用。剂量为1～2g／d，分2次空腹口服。需持续服用1年以上。对于糖皮质激素抵抗或复发的特发性膜性肾病患者，可加用MMF。短期治疗显示，尽管MMF治疗完全缓解率不高，但可以显著减少蛋白尿、稳定肾功能，且患者耐受性很好。但最新研究表明，MMF在减少蛋白尿，改善肾功能方面并不优于环磷酰胺。

目前对使用细胞毒性药物的基本共识是：若对环磷酰胺无禁忌证时细胞毒性药物首先选择环磷酰胺。如疾病复发，考虑选择MMF。如果对环磷酰胺有禁忌证，则首选MMF。如果复发，优先考虑MMF＋长疗程泼尼松治疗。

（3）中成药：雷公藤总苷，可以抑制免疫反应，抑制肾小球系膜增生，改善肾小球滤过膜通透性，降低尿蛋白，配合激素效果更好。雷公藤根片抗炎、减少渗出、抑制增生，具有较强的免疫抑制作用，并且不良反应少。

（4）新型生物制药：利妥昔单抗是一种针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，能抑制细胞增殖，直接诱导B淋巴细胞凋亡。小样本利妥昔单抗治疗膜性肾病的临床研究提示，大部分患者尿蛋白水平明显下降，且副作用较少，肾功能稳定。和其他细胞毒药物相比，利妥昔单抗风险效益比更具优势。