胶囊剂制剂及质量控制要求

学习目标

知识目标：

1.掌握：胶囊剂概念与特点；硬胶囊与软胶囊的制备方法。

2.熟悉：胶囊剂的质量检查项目。

技能目标：

1.熟练掌握胶囊剂生产工艺流程。

2.用所学知识解决在生产过程中出现的一些问题。

【案例导入】

胶囊剂是常用的剂型之一，用药时非常方便。可在2012年一些知名药厂用工业明胶制作毒胶囊，引发了全社会关注的“胶囊投渠自尽”事件后，一时间大家对是否吃胶囊坠坠不安。

讨论：

生产出让人放心的硬胶囊剂其工艺流程是怎样的？在生产过程中会用到哪些设备呢？

任务　胶囊剂

一、概述

胶囊剂是指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。主要供口服。其品种数量仅次于片剂和注射剂。

胶囊剂具有以下特点：

1.能掩盖药物的不良气味、提高药物稳定性　因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良气味、不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。

2.药物在体内起效快　胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，一般情况下其起效将高于丸剂、片剂等剂型。

3.液态药物固体剂型化　含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成软胶囊剂，将液态药物以个数计量，服药方便。

4.可延缓药物的释放和定位释药　可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，以达到缓释延效作用，康泰克胶囊即属此种类型；制成肠溶胶囊剂即可将药物定位释放于小肠；亦可制成直肠给药或阴道给药的胶囊剂，使定位在这些腔道释药。

5.胶囊剂壳外壁能着色、印字，利于识别。

胶囊壳的主要成分是水溶性明胶、植物纤维素及其衍生物因此有些药物不宜制成胶囊剂：

（1）药物的水溶液和稀乙醇溶液，会使囊壁溶化。

（2）易风化性药物，可使胶囊壁软化。

（3）吸湿性较强的药物，可使胶囊壁干燥而脆裂。

（4）易溶性药物或小剂量的刺激性药物在胃中极易溶解，溶解后局部浓度过高而刺激胃黏膜。如氯化钠、溴化物、碘化物等。

（一）胶囊剂的分类

根据胶囊壳的软硬、释放部位的不同：

1.硬胶囊剂　将一定量的药物及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。

2.软胶囊剂　将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当液体辅料中，再用压制（或滴制）法使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。

3.肠溶胶囊　是指硬胶囊或软胶囊经药用高分子处理或用其他适宜方法加工而成。其囊壳不溶于胃液，但能在肠液中崩解、溶化、释放胶囊中的药物。

4.缓释胶囊　是指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。缓释胶囊应符合缓释制剂的有关要求并进行释放度检查。

5.控释胶囊　是指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的胶囊剂。控释胶囊应符合控释制剂的有关要求并进行释放度检查。

（二）胶囊剂的质量要求

除另有规定外，胶囊剂应当符合下列质量要求：

（1）胶囊剂应整洁、不黏结、不变形、无破裂、无异臭。

（2）填充小剂量药物前，应先用适宜稀释剂稀释，混合均匀。

（3）硬胶囊剂的内容物应干燥、疏松、混合均匀。

（4）硬胶囊剂的装量差异、崩解时间及硬胶囊剂的水分含量必须符合《中国药典》有关规定。

二、硬胶囊剂的制备

硬胶囊剂的制备一般分为空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。工艺流程图9-1如下：

（一）空胶囊的制备

图9-1　硬胶囊工艺流程图

1.空胶囊的组成　明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明胶称为A型明胶，等电点pH为7～9；由碱水解制得的明胶称为B型明胶，等电点pH为4.7～5.2）。以骨骼为原料制得的骨明胶，质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶，富有可塑性，透明度好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想。为增加韧性与可塑性，一般加入增塑剂，如甘油、山梨醇、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等；对光敏感药物，可加遮光剂二氧化钛（2%～3%）；为美观和便于识别，加食用色素等着色剂；为防止霉变，可加防腐剂尼泊金等。以上组分并不是任一种空胶囊都必须具备，而应根据具体情况加以选择。

硬胶囊壳除用各种颜色区别外，为便于识别胶囊品种，也可在每个空胶囊上印字，国内外均有专门的胶囊印字机，一般每小时可印胶囊45 000～60 000粒。在印字用的食用油墨中添加8%～12%PEG400或类似的高分子材料，能防止所印字迹磨损。

2.空胶囊制备工艺　空胶囊系由囊体和囊帽组成，其主要制备流程如下：

溶胶→蘸胶（制坯）→干燥→拔壳→切割→整理，一般由自动化生产线完成，生产环境洁净度应达B级，温度10～25℃，相对湿度35%～45%。为便于识别，空胶囊壳上还可用食用油墨印字。

3.空胶囊的规格与质量　空胶囊的质量与规格均有明确规定，空胶囊共有8种规格，由大到小依次为000、00、0、1、2、3、4、5号，但常用的为0～5号，随着号数由小到大，容积由大到小（见表9-1）。

表9-1　空胶囊的号数与容积

空胶囊的成品，应做必要的检查，以保证其质量。

检查项目包括以下几项：①外观。色泽鲜艳，色度均匀。囊壳光洁，无黑点，无异物，无纹痕；应完整不破，无沙眼、气泡、软瘪变形；切口应平整、圆滑，无毛缺。②长度和厚度。全囊长度偏差±0.50 mm以内，囊帽、囊体的长度偏差分别在±0.30 mm以内。囊壳厚度应均匀，囊帽与囊体套合时囊壳间距离（间隙，又称松紧度）应在0.04～0.05 mm。③应无臭、无味。④含水量应在12%～15%。⑤脆碎度。应有一定的强度和弹性，轻捏囊帽、囊体切口使成合缝应不破碎。⑥溶化时限。于37℃水中振摇15 min，应全部溶散。⑦炽灼残渣。对不同品种空胶囊有不同要求。透明空胶囊灰分不得超过2.0%，半透明空胶囊（囊帽或囊体含有二氧化钛）灰分不得超过3.0%，不透明空胶囊（囊帽和囊体均含有二氧化钛）灰分不得超过5.0%。⑧卫生学检查。不得检出大肠杆菌等致病菌和活螨。杂菌总数不得超过1000个/克，霉菌总数不得超过100个/克。

合格后将上下两节套合，装于密闭容器中，置40℃以下、相对湿度30%～40%处，避光贮藏，备用。也有专门的空胶囊预选机，用于装药前对囊壁不平、长度不合格的空胶囊进行剔除。

（二）填充物料的制备、填充与封口

图9-2　硬胶囊剂自动填充机的类型

1.物料的处理与填充　若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求，即可直接填充，但多数药物由于流动性差等方面的原因，均须加一定的稀释剂、润滑剂等辅料才能满足填充（或临床用药）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等改善物料的流动性或避免分层。也可加入辅料制成颗粒后进行填充。

胶囊剂填充方式可归为四种类型（图9-2）：a型是由螺旋钻压进物料；b型是用柱塞上下往复压进物料；c型是自由流入物料；d型是在填充管内，先将药物压成单位量药粉块，再填充于胶囊中。从填充原理看，a、b型填充机对物料要求不高，只要物料不易分层即可；c型填充机要求物料具有良好的流动性，常须制粒才能达到；d型适于流动性差但混合均匀的物料，如针状结晶药物、易吸湿药物等。

2.胶囊规格的选择与套合、封口　应根据药物的填充量选择空胶囊的规格，首先按药物的规定剂量所占容积来选择最小空胶囊，可根据经验试装后决定，但常用的方法是先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料容积，以决定应选胶囊的号数。将药物填充于囊体后，即可套合胶囊帽。目前多使用锁口式胶囊，密闭性良好，不必封口；使用非锁口式胶囊（平口套合）时须封口，封口材料常用不同浓度的明胶液，如明胶20%、水40%、乙醇40%的混合液等。

3.胶囊抛光　填充后，即在自动硬胶囊填充机上完成套合胶囊帽工序（锁囊），目前几乎是使用锁口式胶囊，其密闭性好，不必封口，易于控制质量。锁囊后的胶囊由自动硬胶囊填充机排出（出囊），得到的胶囊囊壁外往往沾有少量药粉，因此，还需要经过抛光机进行除粉、打光等处理。

4.硬胶囊剂制备过程中容易出现的质量问题

（1）装量差异超限：导致胶囊剂装量差异超限的原因主要有囊壳因素、药物因素、填充设备因素等。可以通过加入适宜辅料或者制颗粒等方法改善药物的流动性，使填充准确，同时对填充设备要及时维修保养，确保正常运转。(www.xing528.com)

（2）吸潮：胶囊剂的吸潮问题是较普遍的问题。可以通过改进制备工艺（如制粒、防潮包衣），利用玻璃瓶、双铝箔包装、铝塑包装等方法解决。

三、软胶囊剂的制备

（一）软胶囊的囊材

1.影响软胶囊成形的因素　软胶囊是软质囊材包裹液态物料而成，因此有必要了解囊壁和囊芯液对软胶囊成形的影响。

（1）囊壁组成的影响：囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，也是软胶囊剂成形的基础，它由明胶、增塑剂、水三者所构成，其重量比例通常是，干明胶：干增塑剂：水=1∶0.4～0.6∶1。常用的增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物。

（2）药物性质与液体介质的影响：由于软质囊材以明胶为主，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充，而且填充物多为液体，如各种油类和液体药物、药物溶液、混悬液，少数为固体物。值得注意的是，液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材软化或溶解。

图9-3　软胶囊（胶丸）滴制法生产过程示意图

（3）药物为混悬液时对胶囊大小的影响：软胶囊剂常用固体药物粉末混悬在油性或非油性（PEG400等）液体介质中包制而成，圆型和卵型者可包制5.5～7.8 mL，为便于成形。

2.软胶囊剂的制备方法　常用滴制法和压制法制备软胶囊。

（1）滴制法：滴制法由具双层滴头的滴丸机（图9-3）完成。以明胶为主的软质囊材（一般称为胶液）与药液，分别在双层滴头的外层与内层以不同速度流出，使定量的胶液将定量的药液包裹后，滴入与胶液不相混溶的冷却液中，由于表面张力作用使之形成球形，并逐渐冷却、凝固成软胶囊，如常见的鱼肝油胶丸等。

在采用滴制法制备软胶囊剂时，应当注意影响其质量的因素，主要包括：①明胶液的处方组成比例；②胶液的黏度；③药液、胶液及冷却液三者的密度；④胶液、药液及冷却液的温度；⑤软胶囊剂的干燥温度。在实际生产过程中，根据不同的品种，必须经过试验，才能确定最佳的工艺条件。

（2）压制法：压制法是将胶液制成厚薄均匀的胶片，再将药液置于两个胶片之间，用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法。目前生产上主要采用旋转模压法，其制囊机及模压过程参见图9-4，模具的形状可为椭圆形、球形或其他形状。

滚模式软胶囊机的成套设备由软胶囊压制主机、输送机、干燥机、电控柜、明胶桶和料桶等部分组成，其中主机是关键设备部分。

滚模式软胶囊机的主机制囊工作原理：由主机两侧的胶皮轮和明胶盒共同制备的胶皮相对进入滚模夹缝处，药液通过供料泵经导管注入楔形喷体内，借助供料的压力将药液及胶皮压入两滚模的凹槽中，由于滚模的连续转动，凹槽内两条胶皮呈两个半球形（或其他含义形）将药液包封于胶膜内，剩余的胶皮被切断分离。

软胶囊形状、装量的大小随滚模及配套件的变化而变化。目前，软胶囊的形状有圆柱形、球形、橄榄形、管形、栓形、鱼形等。软胶囊的装量以量滴为单位。一滴约等于0.06 mL。非球形软胶囊的类型分为标准型、细长型、粗短型等。

图9-4　软胶囊（胶丸）压制法生产过程示意图

四、胶囊剂的包装

胶囊剂经质量检查合格后，要妥善包装，使胶囊剂在贮运中免于受潮、破碎、变质。包装时也要注意便于分发和便于使用。

胶囊剂易受温度与湿度的影响，因此包装材料必须具有良好的密封性能。现常用的有玻璃瓶、塑料瓶和铝塑泡罩式包装。用玻璃瓶和塑料瓶包装时，应先将容器洗净、干燥，装入一定数量的胶囊剂后，容器内间隙处塞入干燥的软纸、脱脂棉或塑料盖内带弹性丝，防止震动。瓶口密封，可用铁螺盖内衬橡皮垫圈或加塑料内盖或以木塞封蜡，再加胶木盖旋紧。易吸湿变质的胶囊剂，还可在瓶内加放一小袋烘干的硅胶作吸湿剂。铝塑泡罩式包装，卫生美观，便于携带（见片剂的包装与贮藏）。

胶囊剂的贮藏宜在阴凉干燥处。高湿度（≥60%相对湿度，室温）易使包装不良的胶囊剂变软、变黏、膨胀，并有利于微生物的滋长。若超过室温，相对湿度＞45%时会产生更快更明显的影响，直至发生溶化。

五、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　普通天平、研钵、药筛、水分快速测定仪、胶囊填充机。

3.实训试剂　维生素C、对乙酰氨基酚、碳酸氢钠、葡萄糖、枸橼酸钠、滑石粉。

六、实训内容

1.各组同学自选处方，依据散剂的流程制备胶囊剂。

2.质量检查　参照2020年版《中国药典》四部，检查如下：

胶囊剂的质量应符合药典“制剂通则”项下对胶囊剂的要求。

（1）外观：胶囊外观应整洁，不得有黏结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、松紧适度、混合均匀。

（2）水分：硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超过9.0%。

（3）装量差异：取供试品20粒，分别精密称定重量，倾出内容物（不得损失囊壳），硬胶囊剂囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净（软胶囊剂囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通风处使溶剂挥散尽），再分别精密称定囊壳重量，求出每粒胶囊内容物的装量与20粒的平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍（平均装量为0.3 g以下，装量差异限度为士10.0%；0.3 g或0.3 g以上，装量差异限度为±7.5%）。

（4）崩解度与溶出度：胶囊剂作为一种固体制剂，通常应做崩解度、溶出度或释放度检查，除另有规定外，应符合规定。凡规定检查溶出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。

七、典型处方分析

例　速效感冒胶囊

【处方】对乙酰氨基酚300 g；维生素C 100 g；胆汁粉100 g；咖啡因3g；扑尔敏3 g；10%淀粉浆适量；食用色素适量；共制成硬胶囊剂1000粒

【制法】①取上述各药物，分别粉碎，过80目筛；②将10%淀粉浆分为A、B、C三份，A加入少量食用胭脂红制成红糊，B加入少量食用橘黄（最大用量为万分之一）制成黄糊，C不加色素为白糊；③将对乙酰氨基酚分为三份，一份与扑尔敏混匀后加入红糊，一份与胆汁粉、维生素C混匀后加入黄糊，一份与咖啡因混匀后加入白糊，分别制成软材后，过14目尼龙筛制粒，于70℃干燥至水分3%以下；④将上述三种颜色的颗粒混合均匀后，填入空胶囊中，即得。

例　维生素AD胶丸（软胶囊）

【处方】维生素A 3000单位；维生素D 300单位；明胶100份；甘油55～66份；水120份；鱼肝油或精炼食用植物油适量

【制法】取维生素A与维生素D2或D3，加鱼肝油或精炼食用植物油（在0℃左右脱去固体脂肪），溶解，并调整浓度至每丸含维生素A应为标示量的90.0%～120.0%，含维生素D应为标示量的85.0%以上，作为药液待用；另取甘油及水加热至70～80℃，加入明胶，搅拌溶化，保温1～2h，除去上浮的泡沫，滤过（维持温度），加入滴丸机滴制，以液体石蜡为冷却液，收集冷凝的胶丸，用纱布拭去黏附的冷却液，在室温下吹冷风4h，放于25～35℃下烘4h，再经石油醚洗涤两次（每次3～5 min），除去胶丸外层液体石蜡，再用95%乙醇洗涤一次，最后在30～35℃烘干约2h，筛选，质检，包装，即得。

胶囊剂生产管理要点

1.一般要求　投料：一人称量，另一人核对（定期抽查）。

操作控制：检查工艺规程的执行情况，确保按照批准的工艺规程进行操作。

操作过程中间物料：均贴上正确的状态标记，抽查重量标记与实物相符。

中间产品外观：按规定程序检查合格。

中间产品检验：按《取样操作规程》取样后进行中间产品检验，并有中间品检验合格报告单。

生产偏差：执行“生产过程偏差管理规程”，并有记录。

原始记录：填写符合规定要求，无提前记或追记，准确、及时、真实、完整。

2.称量　按生产工艺、生产指令、配料单进行称量。

3.粉碎、过筛　粉碎、过筛过程工艺指标是否符合要求，过筛后质量保证（QA）取样送质量控制（QC）按内控标准检验。

4.总混工序　按工艺规程进行总混，取样送QC，按内控标准检验。

5.胶囊填充过程的控制　在胶囊填充过程中，每半小时检查一次平均装量和装量差异。如果称重结果超出规定的要求，经质量控制员取样复查确实超出范围时，应立即停机调整并在收集容器上贴上“待处理”标签。

若在胶囊填充过程中对胶囊填充机做了调整后必须重复称重检查，并将结果记录在胶囊填充原始记录上。

6.清场　清场记录和清场合格证应纳入批生产记录，清场合格后应挂标示牌。

7.生产记录　各工序应即时填写生产记录，并由车间质量管理及时按批汇总，审核后交质量管理部放入批档案，以便由质量部门专人进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品检验合格证书，放行出厂。

【岗位对接】

本项目的学习与药物制剂胶囊剂工种密切相关。岗位的知识要求：掌握胶囊剂的概念、特点、制备过程、处方组成及质量检查要求；熟悉胶囊剂囊材明胶的基本知识。

岗位的技能要求：根据具体生产工艺规程进行制剂生产与质量控制及进行胶囊剂、软胶囊的质量检查。