痴呆：生化和病理的基础

一、认知功能的神经解剖定位

认知功能障碍是痴呆的核心症状。认知功能概括是指个体熟练运用知识的能力，包括语言和非语言技能，记住新知识的能力和从丰富的知识库中追忆知识的能力，如计算能力、解释谚语（抽象概括）能力、判断事物之间的相似性与差别的能力（分析和运用知识的能力）等。通常认知功能包括注意力、计算力、记忆力、学习、时间和空间定向力、语言、抽象、判断以及思维流畅性等能力。任何功能的实现都依赖于一定的组织结构，本章主要介绍注意力、记忆力、语言等常见认知功能的解剖定位。但是需要强调的是，人的认知功能是非常复杂的过程，是整个脑的活动的结果，而不应将这些复杂的心理活动简单地定位于某一特定脑区。

1．注意力 注意是指人的精神活动有选择地集中指向于一定对象的现象。注意本身不是一种单独的心理活动，但它是一切心理活动的共同特征。心理活动的指向性是由脑对信息的过滤或选择实现的。

生活环境中的事物处在不断的变化中，这些信息不断地作用于人的各种感官，我们不可能对所有的信息进行意识加工，这就需要大脑对这些信息进行选择，保证有用的信息进入意识，进行进一步的加工。注意的选择性就是一种在意识加工前阻止无用信息进入意识的能力。在意识的加工过程中，诸多无用的信息仍然可能不断地进入意识，干扰意识对有用信息的加工。注意的集中性就是在意识的加工过程中阻止无用信息进入意识的能力，从而保证意识加工不被中断。因此注意是保证心理活动正常进行的基本功能。

大脑各种部位的损害都能影响注意力，导致注意力的分散。目前通过大量的实验证实前额叶是实现注意功能的重要的结构基础。额叶是脑发育最晚的部分，约占人类大脑皮质的1／3。额叶在中央沟前方，外侧裂上方，它可分为4个主要部分：①初级运动皮质：位于中央前回；②前运动皮质：位于初级运动皮质前部，包括Brodmann 6区和部分8区；③额部（9、10、45、46区）；④额叶底内侧部（9～13、24、32区）。前额叶皮质包括后面两个部位，即额叶中央前回和中央旁小叶以前的广大皮质。前额叶与间脑、中脑和边缘系统等多种神经结构存在往返联系，同时它还接受来自不同新皮质区感觉功能（视觉、听觉、躯体感觉、嗅觉和味觉）的纤维的传入。研究者认为，大脑的前额叶专门负责计划能力和行为的执行能力，其作用是将观念和想法付诸行为，并抑制某些无关的刺激。如果大脑的这部分功能损害，则会出现自我控制力低下等注意力障碍的症状。

此外，脑干网状结构也是维持注意力的重要功能区域。脑干网状结构是由脑干中间的散在神经细胞与神经纤维组成，它广泛分布于脊髓（颈段）、延髓、脑桥、中脑。脑干网状结构发出的上行纤维到达大脑皮质，并不断向后者发出张力性冲动，以维持大脑皮质的兴奋性，这样个体才能进行各种感知活动，如感知觉、注意、记忆、思维。脑干网状结构发生病变影响到皮质的觉醒状态，势必会影响注意过程。觉醒水平较低，必然引起注意力减弱或注意力分散现象。老年人由于信息在网状结构中传导减慢，便出现注意的转换困难，而导致注意力的减弱。

2．学习和记忆 学习是指获得和发展新行为的能力和过程。记忆是指获得的信息或经验在脑内储存和提取的过程。学习和记忆是两个不同但又密切相关的过程。没有学习，就不会有信息的储存和再现，没有记忆则获得的信息就会随时丢失，也就失去学习的意义。

学习可分为非联合型学习和联合型学习。前者是一种简单的学习形式，即在刺激和反应之间不形成明确的联系，例如习惯化和敏感化；后者则包括经典条件反射和操作式条件反射。记忆通常按时程的长短可分为瞬时记忆、短时记忆和长时记忆。近年Squire将记忆分为两大类，即陈述性记忆和程序性记忆。前者又称为外显性记忆，其记忆的内容可以有意识地回忆出来，比较具体，可以用言语表达和描述，比较容易受意识和注意的影响。程序性记忆又称内隐性记忆，它没有意识成分参与，故记忆的内容需要反复操作和练习才能获得和巩固，如技巧的掌握、习惯的形成等。

内侧颞叶记忆系统，前额叶、间脑、杏仁核、小脑及Meynert基底核等相继被证实参与了学习记忆的过程。尽管学习和记忆在中枢神经系统的定位十分弥散，但仍然有某些脑区的损伤造成相对更加严重的记忆障碍。现研究认为颞叶、丘脑、岛叶皮质是与记忆相关的主要功能区。它们各自拥有特殊的学习记忆功能，并相互联系共同完成学习记忆过程。

（1）颞叶与记忆的关系：研究发现颞叶病变或颞叶切除术后患者会出现记忆障碍，而且这种记忆障碍有特异性，并与病变半球有关。语言代表区在左半球的患者，左颞叶切除术引起词语材料的学习和记忆的损害；右颞叶切除术则引起难以用言语表达的作业操作能力受损。无论是哪一侧的颞叶受损所出现的记忆障碍都是无模式特异性的，对通过听觉、视觉、触觉呈现的信息的保存均有障碍。

颞叶的海马在学习记忆中发挥着重要作用，记忆障碍的损害程度与海马病变的大小是成比例的。海马属于古皮质，依据细胞形态、不同皮质区发育的差异以及纤维排列的不同，海马可分为CA1、CA2、CA3及CA4区。海马内存在一个三突触回路，即内嗅区通过穿通通路至齿状回的颗粒细胞，颗粒细胞发出苔状纤维至CA3区的锥体细胞，CA3区的锥体细胞发出Schaffer侧支至CA1区锥体细胞，此回路存在单突触诱发反应的长时程增强（LTP）现象。LTP现象是神经元储存信息的一种标志，是学习记忆的一种基本活动方式。

海马与大脑皮质和皮质下中枢有广泛的纤维联系，其中最受到关注的是Papez环路。Papez环路的构成为海马→乳头体→丘脑前核→扣带回→海马旁回→海马，人们通常认为其在学习记忆过程中起着重要的作用。外界获取的信息，即短时记忆经此环路筛选后，通过背内侧丘脑和额叶皮质传入到感觉联合区形成长期记忆。研究显示海马与短时记忆有关，双侧海马损伤时短时记忆损害较重，远期记忆常不受影响，但学习新事物和新技能的能力受损。另外，海马对于空间记忆功能来说也十分重要。例如，阿尔茨海默病（AD）患者常以近期记忆受损而发病，近期陈述性记忆功能比远期和语义记忆受损更严重，并且常伴有空间定向障碍，这与其颞叶海马系统在早期受损有关。

（2）丘脑与记忆的关系：临床研究表明，丘脑前部的病变可以产生遗忘症。穹窿是海马至丘脑的主要通路，它发出纤维到乳头体，再发出乳头体丘脑束中止于丘脑前部核团。丘脑前部的病变可能损害到海马（乳头体丘脑束）和旁嗅（腹侧杏仁核传出）通路。双侧病变时就可以产生遗忘症。另外，丘脑中线核群均有海马和其他颞叶内侧结构的传出和传入投射纤维，可能也与记忆有关。

（3）其他皮质与记忆的关系：随着对内侧颞叶系统损伤引起的遗忘症的研究，人们发现这些患者仅仅失去对损伤前不久发生事情的记忆，而对早年事情的记忆仍然保留，这说明记忆痕迹（长时记忆）并不是保存于内侧颞叶记忆系统中。近年来许多研究者倾向于认为，记忆痕迹主要储存于大脑新皮质，特别是联合皮质内。目前对脑内处理和储存各种不同的信息的具体的神经回路尚不清楚，但近年来研究结果使许多研究者认为，信息的储存是与信息的处理相伴随的，也就是说各种感觉信息的处理和储存都是在各自的初级和次级感觉皮质、感觉联合区域、内侧颞叶记忆系统以及额叶联合皮质所组成的神经网络中进行。如视觉信息的储存是在初级和次级视皮质（枕叶纹状区和纹状前区）、颞叶下部皮质和颞叶内侧部的皮质和皮质下结构等所组成的神经回路中进行，颞叶下部皮质是视觉图像处理机制的最后一站，因此，该区不仅是高级的视觉信息处理区，也是经过处理后的信息的储存部位。触觉信息是由顶叶的初级和次级体感区、顶叶后部通过岛叶与颞叶内侧部的皮质和皮质下结构等所组成的神经回路中进行处理和储存的。其他模式的信息处理和储存大致也是如此。

额叶联合皮质的作用与大脑后部及颞、顶、枕叶的联合皮质有所不同。大脑后部的皮质区有较明显的模式特异性，主要针对特定模式的感觉信息进行处理和储存。而额叶联合皮质则参与多种模式感觉信息的处理和储存。因此有人认为，额叶联合皮质负责对作业的一般规则和规律的学习和记忆，而作业中刺激物的具体属性（如颜色、形状、大小）等的学习和记忆则主要不是由它负责。

脑内神经元存在广泛的联系，并形成大量的闭合回路，它们是学习、记忆的基础，同时也在学习、记忆过程中进行功能或结构上的变化。学习、记忆过程中，神经元突触可以发生效能和形态改变。其效能的变化可以加强如LTP，也可下降如习惯化。突触效应变化可发生在突触前，包括递质合成、储存、释放等，也发生于突触后，如受体活性、受体密度、离子通道、离子泵、信号转导等的改变。持续的效能上的变化可直接导致形态结构的变化，如突触间隙改变、树突分支和树突棘增多、新突触的建立等。

总之，记忆的形成需要诸多结构共同参与，如颞叶、额叶、丘脑及其他大脑皮质等，不同的结构对记忆形成的作用可能不同。不同类型的记忆有不同的神经结构和回路参与，如陈述性记忆主要与颞叶海马系统有关，程序性记忆则不需要颞叶海马系统的参与，但它可能不是一个单一的系统，很可能是由皮质－纹状体系统负责的，尾状核、小脑和脑干内神经结构也可能起重要作用。另一方面，临床上由于病变部位的不同，可表现出不同类型的记忆障碍。例如，顺行性遗忘是临床上常见的记忆障碍类型，它是指不能存储新近获得的信息，往往是由海马和颞叶皮质损伤所致。

3．语言 语言是人类所特有的功能，指通过应用符号达到交流的能力，即符号的运用（表达）和接受（理解）的能力。符号包括口头的和书写的（文字）符号，还包括姿势符号（手语或哑语和手势）。语言活动是一个复杂的心理过程，它有听觉和视觉不同加工通道；有输入、输出以及编码、转换和提取等加工步骤；有产生语言和理解语言的加工方面；有对字、词、句以及将它们组织在一起的词法和句法的分析和总和。所有这些语言活动都是以大脑神经活动为基础的，究竟各脑区在其中发挥什么作用，如何发挥作用，它们又是如何协同活动的，一直是研究的热点。一些神经语言学研究提示，语言的不同形式分别由不同的脑区控制，即人的大脑存在语言中枢。在理解和生成语言时，不同的语言形式有不同的脑过程。一般认为人类大脑的语言功能主要在大脑左半球。据统计，90%的右利者其语言中枢在左脑，而只有64%的左利者语言中枢在左脑，其余10%的右利者和36%的左利者语言中枢是对称的。因此左侧半球被认为是语言的“优势半球”。但是对于语言中枢的侧化机制至今尚无有说服力的解释，可能与遗传、环境及文化等方面有关。

经典的模型认为语言中枢可分为说话、听话、书写和阅读4个区。①运动性语言中枢：位于额下回的后部（44、45区），又称Broca区，此区受损会产生运动性失语，即丧失了表达能力，但仍能发音；②听觉性语言中枢：位于颞上回后部（22区），此区受损，患者虽然听觉正常，但却听不懂别人讲话的意思，同时也不能理解自己讲话的意思，称为感觉性失语；③书写中枢：位于额中回后部（8区），靠近中央前回的上肢代表区，此区受损，虽然患者手的运动功能正常，但是不能写出正确的文字，称为失写症，但对于这一中枢是否存在，目前仍无定论；④视觉性语言中枢：位于角回（39区），靠近视区，此区受损，虽然视觉正常，但是不能理解文字符号的意思，称为失读症，也属于感觉性失语症。听觉性语言中枢和视觉性语言中枢之间没有明显的界限，因此有的学者将它们均包含于Wernicke区内，该区包括颞上回、颞中回后部以及缘上回和角回。Wernicke区受损，将产生严重的感觉性失语症。

除以上4大语言中枢，大脑皮质的一些其他区域也具有语言功能，其中包括连接Broca区与Wernicke区的弓状束、枕颞叶交界区、颞顶枕叶交界区、三级顶枕叶区、中央后区下部和左颞区中部。值得注意的是，大脑皮质各语言区之间存在着密切的联系，而并不是完全分割的。因此，它们之间的任何一部分神经通路受损，都将可能导致不同类型的语言障碍。

另外，语言的产生与理解不仅与大脑皮质有关，而且同样受到皮质下各神经中枢的调节和控制。大脑皮质下的语言区主要可概括为丘脑、下丘脑、基底神经节和小脑。丘脑虽然不是言语发生的部位，但它是大脑皮质中Broca区与Wernicke区之间进行言语处理的中转站。丘脑受损后，患者可表现为缄默或言语杂乱。下丘脑作为控制情绪及多种行为动机的神经中枢，其损伤可导致患者言语行为动机缺失，患者不愿意说话、言语迟缓、发音困难。基底神经节主要参与运动的调控，其损伤会引发言语重复、言语模仿和刻板语言。小脑的主要作用是调节随意运动、维持躯体平衡及保持肌肉的张力。它的损伤会引发构音、语速和韵律等方面的运动失调性构音障碍。大脑皮质下的灰质、白质各区也通过投射纤维共同调节大脑皮质的言语功能，从而使处理语言信息的神经网络更为完善和强大。

4．其他认知功能 其他的认知功能包括执行功能、思维、定向力、计算力等方面。所谓执行功能是指管理个体行为执行过程的能力，包括计划形成、方法选择、组织实施及在实施过程中反复评价、调整计划的能力。执行功能被认为与额叶功能有关。地形定向、空间结构等功能与顶叶有关。

思维的神经学基础是极其复杂的，一般认为低级思维活动，如对疼痛的反应，可能主要在间脑进行；与现象相结合的思维主要在大脑皮质进行，思维的理性抽象内容主要在大脑皮质，尤其是前额叶进行；思维的情感性内容，与边缘系统关系密切。

在人类的长期进化和发育过程中，大脑皮质的结构和功能都得到了高度的进化。各种感觉、知觉、随意运动、学习、语言和认知都汇集到大脑皮质。其中海马和嗅皮质分别称为古皮质和旧皮质，它们的细胞层次较少。而与之相邻的广大的皮质区域所含的细胞层次较多，称为新皮质。新皮质又可以分为四部分：初级感觉皮质、运动皮质、次级感觉皮质和联络皮质。联络皮质是位于额叶和颞叶的广大的区域，主管语言、文字、理解和抽象思维等人类特有的高级神经活动。并且，人的左、右两侧大脑半球的发育情况并不完全相同，呈不对称。左侧大脑半球与语言、意识、数学分析等密切相关；右侧大脑半球主要与非语言信息、音乐、图形和时空等有关。左右大脑半球各具优势，它们互相协调、配合完成各种认知活动。由于各种疾病如脑出血、梗死、变性病等原因导致各种与认知功能相关结构的神经细胞损伤，可能出现各种类型的认知功能障碍。

二、中枢神经递质与认知功能

学习、记忆过程需要脑内生化机制的参与。一些神经递质、神经肽与学习记忆紧密相关。如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺能够促进学习记忆；5－羟色胺阻抑记忆过程；兴奋性氨基酸、N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体在学习记忆中有重要作用，而一些抑制性氨基酸可能具有破坏记忆作用。部分神经肽如促肾上腺皮质激素、促黑色细胞激素、促甲状腺激素释放激素、促黄体激素、血管加压素、催产素、阿片肽、胆囊收缩素等参与学习记忆过程。一氧化氮合酶与一氧化氮、蛋白激酶、钙离子也是学习记忆过程的重要生化因素。本章主要介绍目前研究较多与认知功能障碍相关的几种神经递质。

（一）胆碱能神经递质变化与认知功能障碍(www.xing528.com)

中枢胆碱能递质在学习和记忆行为中有重要的作用，是维持正常学习记忆功能的必要条件之一。中枢胆碱能神经递质乙酰胆碱（ACh）是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱能神经元内经胆碱乙酰转移酶（ChAT）催化合成的。ACh在突触部位释放后，由胆碱酯酶（ChE）水解失活。

乙酰胆碱发挥神经递质的功能依托于中枢胆碱能系统组织结构。乙酰胆碱与突触后胆碱能受体结合，构成胆碱能纤维通路。目前已经明确的胆碱能纤维通路主要有8条：①隔海马投射和斜角带海马投射（自嘴侧胆碱能细胞柱经穹窿至海马）；②嘴侧胆碱能细胞柱至大脑皮质的广泛投射。投射至大脑皮质各层，以Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ层最多；③斜角带和嗅结节至嗅球的投射；④尾状核和壳核内的局部回路；⑤缰内侧核至中脑脚间核的投射；⑥来自嘴侧胆碱能细胞柱的杏仁核传入通路；⑦丘脑的胆碱能传入纤维，主要来自尾侧胆碱能细胞柱及小脑与脊髓，以丘脑腹前核和腹中间核接受纤维最多，但丘脑内无胆碱能神经元；⑧下行胆碱能通路，此条通路上纤维的来源尚不清楚，但已知红核脊髓束和网状脊髓束内可能有胆碱能纤维。除上述通路外，胆碱能纤维参与在大脑新皮质、尾状核和壳核、海马及杏仁核内的许多局部回路。脑内胆碱能纤维的分布以海马内最丰富，其次为额叶和颞叶，顶叶及枕叶内较稀疏。

现代研究认为，乙酰胆碱具有镇痛、维持觉醒和睡眠、参与学习和记忆、调节体温、摄食和饮水、调节心血管活动及参与脑循环调节等多种中枢神经递质功能。其中，乙酰胆碱被确认为认知功能产生的重要物质基础，其依据来源于两个方面：①痴呆患者的胆碱能神经系统构筑异常的病理特点；②抗胆碱药物引起智能障碍和抑制胆碱降解药物改善认知障碍的药效学实验，这两者均从不同角度佐证胆碱能系统与认知功能的紧密联系。

对痴呆患者病理学研究发现，部分痴呆患者与认知相关重要脑区有不同程度胆碱能纤维密度降低、胆碱能神经元丢失及胆碱酯酶和乙酰胆碱含量减低等改变。

一项关于AD和多发性脑梗死性痴呆（MID）患者及正常老年人群的海马和额叶胆碱能纤维密度对比的研究结果显示，AD和MID患者海马和额叶胆碱能纤维密度均比非痴呆老年人明显降低，尤以海马部位明显，AD患者减少最显著；额叶、颞叶和海马内胆碱能纤维密度与长谷川痴呆量表（HDS）得分有显著正相关性。而另有研究证实在富含胆碱能纤维的大脑皮质、隔区、海马处损伤可引起学习和记忆功能缺陷及顺行性遗忘症等。药物损伤胆碱能系统或用毁损方法切断脑内胆碱能系统通路，能够严重破坏动物的学习、记忆能力，这些研究结果证实胆碱能系统在认知功能中发挥重要作用。

支持胆碱能系统为认知功能产生的物质基础的另一重要的证据是痴呆患者表现出不同程度的胆碱能神经元丢失、胆碱酯酶和乙酰胆碱含量的变化。“胆碱能假说”认为胆碱能神经元损伤导致的中枢胆碱能系统功能低下是AD患者认知功能障碍的基础。近年来关于痴呆的研究，特别是AD研究更加明确了胆碱能系统与痴呆的关系。有研究结果显示在认知功能障碍出现3～5年的AD患者脑组织活检发现突触前胆碱能标记物如ChAT活性及ACh合成均明显下降，且下降程度与患者的认知功能障碍的程度成正比，而此时其他神经递质系统尚未见明显的损害，提示痴呆早期即可出现选择性胆碱能递质改变，且胆碱能递质病理变化先于其他神经递质的改变。此外，许多研究也证实，AD以外的其他痴呆相关疾病如血管性痴呆、帕金森病、科萨科夫综合征以及酒精中毒后痴呆患者中，也常伴有脑脊液和脑组织ChE活性降低、脑内含胆碱乙酰转移酶（ChAT）的细胞和ACh阳性神经纤维减少等中枢胆碱能神经功能障碍表现。这些报道综合证实了乙酰胆碱作为中枢神经递质参与认知功能调节的作用。

（二）单胺类神经递质变化与认知功能障碍

单胺类神经递质包括：5－羟色胺类神经递质和儿茶酚胺类神经递质两类。儿茶酚胺（CA）类神经递质包括：去甲肾上腺素（NA）、肾上腺素（A）和多巴胺（DA）。合成去甲肾上腺素的前体是酪氨酸，神经细胞从血液中摄取了酪氨酸，在酪氨酸羟化酶的作用下生成多巴，再经过多巴脱羧酶的催化生成多巴胺。多巴胺在胞质中生成后随即进入囊泡，在囊泡中遇多巴胺β－羟化酶催化生成去甲肾上腺素。5－羟色胺是以色氨酸为前体，在色氨酸羟化酶作用下生成5－羟色氨酸，然后在5－羟色氨酸脱羧酶的作用下，脱羧基而生成5－羟色胺。

单胺类神经递质与痴呆两者间关系的确立最初主要源于痴呆病理学的发现。NA能神经细胞主要集中在脑干的蓝斑处。在阿尔茨海默病患者的神经病理学研究中发现患者脑内有大量的NA能细胞的缺失，且蓝斑NA能细胞丧失愈多，该处老年斑的数量愈多，提示NA与AD发生相关。多巴胺β－羟化酶催化多巴胺生成去甲肾上腺素，是中枢神经系统NA代谢的一个重要的观测指标。多巴胺β－羟化酶活性一定意义上反映了皮质NA纤维和NA神经元的功能。有学者测定了AD患者脑及脑脊液中多巴胺β－羟化酶的活性，发现额、颞叶皮质及海马部位多巴胺β－羟化酶活性降低，脑脊液中多巴胺β－羟化酶活性有降低的倾向，进一步佐证了NA与痴呆发生相关。

现有实验结果显示，单胺类神经递质含量的变化与认知功能有一定相关性。前额皮质DA含量适当增高能改善选择注意、反应速度、操作能力，但过度增高则能损害工作记忆，这也提示只有正常范围的单胺类递质方能发挥生理功能，过高或过低都可引起认知功能障碍。

现有研究结果提示单胺类递质对认知功能的影响可能通过多种机制发挥作用。近来研究者推测单胺类神经递质可能通过胆碱能系统影响认知功能。通常情况下，胆碱能系统和单胺类神经递质系统负责不同的中枢神经功能。提高胆碱能系统功能可有效改善记忆、学习、注意力等认知功能，而影响5－羟色胺、多巴胺等单胺类神经递质则可直接引起情绪、情感和精神等非认知功能的变化。在机体生理、病理功能中，各种神经递质彼此关联，中枢胆碱能系统与单胺类递质系统相互影响。这一点可使我们很容易理解为何痴呆患者在出现认知功能障碍的同时，也可表现出焦虑、抑郁、情感淡漠、精神失常等非认知功能障碍症状。抑郁症患者也可出现明显的认知功能损害。临床研究发现不同病因、病理机制的疾病如主要以认知功能障碍为特点的AD和以神经－精神症状为特点的原发性抑郁症均可出现相似的神经递质变化。在AD、抑郁症和轻度认知功能障碍（MCI）患者的脑脊液中5－羟（基）吲哚乙酸（5－HIAA）和3－甲氧－4－羟基苯乙酸含量均有不同程度的增高，Aβ1～42含量与认知功能存在相关性，而实验发现5－HIAA浓度与Aβ1～42含量呈剂量依赖性。这一结果支持神经递质间存在相互联系，同时也进一步提示中神经递质间的相互作用可能在疾病发病过程上起到协同功效。

部分药物的药理作用研究结果也显示单胺类物质与胆碱能物质间存在相互关系。有研究报道一些影响乙酰胆碱代谢的药物也能干预单胺类物质代谢，如胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（1～1 000nmol）和加兰他敏（50～1 000nmol）可增加电位依赖性多巴胺的释放，提示胆碱能药物可能通过改变多巴胺释放，影响痴呆患者的非认知功能障碍。

（三）氨基酸类神经递质对认识功能的影响

在氨基酸中符合神经递质标准的主要是中性氨基酸中的γ－氨基丁酸（GABA）、甘氨酸和β－丙氨酸，以及酸性氨基酸中的谷氨酸（Glu）和天冬氨酸（Asp）。其中中性氨基酸属抑制性神经递质，酸性氨基酸属兴奋性神经递质。此处仅介绍与认知功能紧密相关的兴奋性神经递质谷氨酸和其受体，以及抑制性神经递质中的γ－氨基丁酸（GABA）。

1．兴奋性氨基酸类神经递质及其受体与认知功能 兴奋性氨基酸类神经递质通过多种受体通路，不仅参与正常学习记忆过程，也介导了广泛的神经系统损伤机制，其导致痴呆的作用包括学习记忆能力的异常丧失和神经系统功能损伤两个方面。研究发现兴奋性氨基酸活性过低可导致神经系统发育延迟，活性过高又导致神经元损伤和脑损伤。

（1）谷氨酸与认知功能：Glu是脑内含量最多、毒性最强的兴奋性氨基酸，大约占兴奋性氨基酸总量的20%，是皮质与海马锥体细胞发挥传递效应的主要递质。突触间隙的Glu被神经末梢主动重摄取或在酶的作用下灭活。Glu作为神经递质的重要通路有：①皮质锥体神经元（包括皮质－皮质联合纤维和分布到基底神经节和丘脑的皮质纤维）；②海马通路（包括传入、中间和传出通路）；③小脑通路；④脊髓通路（特别是背弓胶状质）；⑤感觉系统（包括嗅、视、听通路）；⑥纹状体内在通路。脑内谷氨酸过低或过高都可影响认知过程。

越来越多的生化学和解剖学研究证据表明兴奋性氨基酸（EAA）在AD发病中起关键作用，目前谷氨酸（Glu）过高所引发神经细胞兴奋性毒作用与AD的病理变化，是了解痴呆记忆障碍出现的一个重要环节。现有实验研究提示兴奋性毒性损害多发生在具有内在易损性的神经元。据推测影响Glu由神经递质演变成为兴奋性毒素的关键因素是“细胞内能量降低”。而在一些组织培养的研究中发现β－淀粉样蛋白肽毒性片段虽然没有直接的神经毒性，但是能够增加Glu、NMDA或KA（海人藻酸受体）的兴奋毒性作用。推测AD中的β－淀粉样蛋白沉积作用可能导致细胞代谢低下，从而作为一种辅助因素促使Glu异常增高，即兴奋性毒性不是AD中促使神经元损伤的始发因素，而是神经元的自身低代谢易损性或继发于氨基酸代谢异常两者的相互作用而触发兴奋性毒性的病理过程。有报道神经原纤维缠结也可诱导谷氨酸系统神经细胞丢失与胆碱能系统神经细胞的丢失，而导致学习、记忆过程障碍。

兴奋性氨基酸除了在生理状态中参与学习、记忆等过程外，在病理条件下也是多种神经变性重要的介导因素。故此通路功能异常不仅导致神经系统损伤，而其本身也同样是神经系统损伤的一个病理结果。从现有文献报道可以这样推测，多种AD病因诱导兴奋性氨基酸毒性增加而导致兴奋性氨基酸富含区和NMDA受体神经元的选择性丢失或变性，这一病理变化导致LTP减少，最终出现记忆下降等临床表现。

（2）谷氨酸受体与认知功能：生理状态下，谷氨酸对神经细胞的兴奋作用快而短暂，导致神经细胞去极化，直接参与脑的学习与记忆功能。谷氨酸的兴奋作用是通过其受体介导的，实验研究证实，哺乳动物脑内谷氨酸受体至少有5种类型，依据作用方式的不同分为离子型受体（iGluR）和亲代谢型受体（mGluR）两种。mGluR需与G蛋白耦联方能发挥作用。离子型受体为配体－门控离子通道，按照药理学特点又分3种亚型即：α－氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体、使君子酸（QA）受体和N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体。目前针对兴奋性氨基酸与认知功能关系的研究中发现，离子型谷氨酸受体介导的突触反应可增强LTP。其中NMDA受体在记忆形成的基础——LTP中是必需的，而AMPA受体参与维持和巩固已产生的LTP，mGluR的活化状态亦为海马中产生NMDA依赖性和非依赖性的LTP所必需。海马结构是与年龄依赖性认知和记忆功能下降有关的脑区。Pagliusi检测海马mGluR1和mGluR2的mRNA表达水平，发现其在齿状核、海马CA1和CA3区均随年龄增长而显著降低，佐证GluR与认识和记忆间的联系。

在兴奋性氨基酸受体中，NMDA受体在学习记忆功能方面的作用研究最多，且现已被公认为是与学习记忆关系最为密切的一种兴奋性氨基酸受体亚型。一些研究表明NMDA受体通路障碍可导致空间记忆障碍和抑制性逃避记忆、嗅觉和味觉记忆受损。选择性剔除鼠海马CA1区锥体细胞的NR1（NMDA受体亚型）基因所形成的突变鼠，海马CA1区NMDA受体通道电流及LTP明显减弱，空间学习能力及新事物探究能力中等程度丧失。表明在细胞信息传递过程中，NMDA受体通道是学习记忆形成和发展的关键物质，NMDA受体通道的开放就是学习，记忆就是使这种通道的开放得以保持。

痴呆常用药物吡拉西坦（脑复康）的促进记忆作用与NMDA受体有关，其可在NMDA受体的Gly调节部位增强Glu与NMDA的结合，并提高老年小鼠脑内NMDA受体密度。

2．抑制性氨基酸神经递质及其受体与认知功能 在中枢神经系统中γ－氨基丁酸（GABA）作为一种重要的抑制性氨基酸（IAA）类神经递质，分布较广泛，并有多种生理功能。一些研究结果提示GABA参与了学习记忆过程，其功能异常可能是痴呆的机制之一。

GABA－A受体激动药导致的抑制作用可明显影响记忆的早期阶段。很多脑区（如海马、杏仁体或中隔）注射蝇章醇（GABA－A受体激动药）可阻断抑制回避任务的巩固。海马内注射蝇草醇可阻断习惯化记忆。现有资料表明，GABA受体拮抗药CGP36742还能防止由秋水仙碱对小鼠引起学习和记忆功能的损害。在回避任务中，训练后杏仁核注射GABA－A受体拮抗药荷包牡丹碱，或在海马杏仁核、中隔区域注射氯离子通道阻滞药印防己毒素，能够加强记忆的巩固。

氨基酸系统和多巴胺系统、胆碱能系统、5－HT系统等各种神经递质系统间相互关联，构成一种生物化学的生理性平衡，任何一种神经递质出现异常，均可引发认知功能障碍。

（贾彩云　魏　慈　吕妍琨）