肠道微生态对胰腺癌的作用

胰腺癌是西方国家继胃癌、肺癌和肝癌后为第4位导致死亡的恶性肿瘤，近年来我国胰腺癌的发病率也逐年上升，尤以40～60岁年龄层人多见。由于患者诊断时已处于进展期或者广泛转移且药物治疗效果有限，外科手术治疗仅仅适用于少数患者。大量文献表明胰腺癌的手术5年生存率仍维持在5%左右，这是因为胰腺癌早期缺乏特征性症状及尚无针对普通人群的筛查方法。因此，了解胰腺癌相关风险因素及潜在的预防策略是有益的。与胰腺癌发生有关的风险因素主要有：吸烟、重度饮酒、糖尿病、肥胖及慢性胰腺炎。这些危险因素的共同点都是促炎症作用。有趣的是，在胰腺癌动物模型中，炎症可激活致癌通路（如KRAS、NF-κB及其效应分子）。肠道微生态与免疫系统关系密切，微生态的稳态有助于维持免疫系统的正常状态。微生态失调与固有免疫的慢性活化相关，使得多种疾病呈现慢性炎症状态。Toll样受体介导的微生物模式识别具有强大的促炎症刺激作用并且能够结合特异性抗原MAMPs导致肿瘤发生。

有学者推测肠道固有微生态可能在促炎症过程中发挥作用进而促进胰腺癌的发生。众所周知，肠道微生态的变化与糖尿病和肥胖相关，而他们本身也是胰腺癌发病的风险因素。

越来越多的证据支持2型糖尿病和肥胖与肠道微生态紊乱有关（Larsen，2010）。

肥胖患者相比于正常对照而言其双歧杆菌属水平更低就是个例子。然而，肠道微生态各菌属之间组成的不平衡与胰腺癌发生的具体机制尚未阐明。

另一个有趣的方面就是口腔微生态与胰腺癌的关系。一些研究已致力于阐明某种引起牙周炎的菌属是否与胰腺癌相关。其理论依据就是既往研究报道牙周炎患者口腔及胃肠道肿瘤发生风险增加，而肺癌、前列腺癌及血液肿瘤与牙周炎关系甚微（Fitzpatrick et al，2010）。在一项对男性健康职业者队列长达16年随访的前瞻性研究表明，出现216例新发诊断的胰腺癌患者（Michaud et al，2007）。经年龄、吸烟史、糖尿病史及BMI校正后，与未患牙周炎患者相比，牙周炎可增加胰腺癌发生风险（RR=1.64，95%CI=1.19～2.26）。而且，吸烟合并牙周炎者其胰腺癌发生风险可增加2倍。因而牙周炎与胰腺癌发生的潜在生物学机制是一个有趣的研究领域。Farrell等（2012）分别收集胰腺癌或慢性胰腺炎患者及健康对照的唾液标本，结果发现，胰腺癌组患者唾液中长形奈瑟菌及草绿色链球菌数量明显低于健康对照组，而Granulicatella.adiacens数量高于健康对照组。首先，由于Streptococcus.mitis可对抗龋齿相关的细菌，因此其数量减少可引起侵袭性牙周炎。此外，G.adiacens是一种机会致病菌，可增加肿瘤发生风险。并且，慢性胰腺炎及胰腺癌患者唾液中微生态组成也有所差异。

关于口腔微生态的变化是胰腺癌的原因还是结果，最新发表的一些研究给出了答案。一项分析血浆中针对25种口腔细菌抗体的前瞻性研究发现，龈紫单胞菌引起牙周炎并增加胰腺癌风险被得到证实。而口腔中其他的共生非致病菌的抗体簇与降低胰腺癌风险有关（Michaud et al，2013）。最近一项随访达10年的前瞻性病例对照研究也得出类似的结论，漱口水样本中的龈紫单胞菌和伴放线杆菌与胰腺癌风险增加相关（Fan et al，2016）。

在另一个研究中发现，283例胰腺癌患者组织样本中存在梭形杆菌属，且与死亡率有关（Mitsuhashi et al，2015）。多因素Cox回归分析表明，与梭形杆菌阴性组相比，阳性组患者预后较差，说明梭形杆菌属有判断预后的价值。(www.xing528.com)

口腔炎症促进肿瘤形成的分子学机制包括TLR4识别微生物的脂多糖，进而启动固有免疫应答的信号转导通路，与NF-κB协同作用充当恶性细胞表型转化的启动子。

有大量关于Hp感染与胰腺癌关系的研究。一项荟萃分析结果显示，胰腺癌中Hp血清阳性率显著高于对照组（Xiao et al，2013）。然而这种相关性仅仅接近统计学差异，且在欧洲及东亚国家较为明显，北美国家相关性较低。CagA阳性与否与胰腺癌发生风险无关。第二篇荟萃分析表明，亚洲人群中Hp感染和CagA阳性与降低胰腺癌发生风险相关，然而在西方国家人群中无相关性（Wang et al，2014）。关于结果的不一致性主要是由于存在各方面的异质性，与Hp有关的因素（如低收入、吸烟、饮酒、肥胖和糖尿病）也是胰腺癌的风险因素，因此可能多数研究未排除混杂因素的影响。一项意大利的前瞻性队列研究（Chen et al，2016），纳入9 506例血清Hp和CagA抗体阳性的男性和女性（平均年龄为50～75岁），并测定血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ的基线水平，随访期限为10年，结果显示46例发生胰腺癌，无论CagA阳性与否及胃蛋白酶原水平改变与否，胰腺癌与Hp感染都不相关（HR=1.32；0.73～2.39）。欧洲的一项纳入448例胰腺癌患者的病例对照研究（Huang et al，2016）表明，经校正混杂因素后Hp血清学阳性（OR=0.96；95%CI：0.70，1.31）及CagA血清学阳性（OR=1.07；95%CI：0.77，1.48）均与胰腺癌发生不相关。然而，胃蛋白酶原Ⅰ水平降低与胰腺癌发生风险增加呈临界相关（OR=1.35；95%CI：0.77，2.37），该相关性在Hp和CagA血清学阳性者中更为显著（OR=5.66；95%CI：1.59，20.19，P＜0.01）。

Hp增加胰腺癌发生风险的机制尚未可知。Risch等（Risch et al，2012）推测可能由于Hp定植于胃窦部增加促胰液素分泌及胃十二指肠pH下降进而增加亚硝胺和亚硝酸胺产生，上述产物可通过刺激DNA合成作用于胰腺细胞发挥潜在的致癌作用。同样也有可能是胃底损伤引起胃酸分泌减少、高胃泌素血症、细菌过度生长及直接产生亚硝胺复合物从而导致肿瘤的发生。后面这一假说似乎更能解释研究中提到的未手术切除的胃溃疡患者对于胰腺癌发生风险增加了20%。而行胃大部切除后的消化性溃疡患者20年后发生胰腺癌的风险增加100%。而未行手术治疗的十二指肠溃疡与胰腺癌发生风险并不相关。这可能是由于十二指肠溃疡与胃窦部Hp定植与高胃酸分泌有关，而胃溃疡则相反。美国的Bao等（2010）一项大样本前瞻性队列研究也得出了类似的结论：与未患胃溃疡者相比，患胃溃疡的男性其胰腺癌发生风险增加（RR，1.83；95%CI，1.13～2.97），而十二指肠溃疡与胰腺癌发生风险无关（RR，1.15；95%CI，0.78～1.71）。

有人可能会假设，如果Hp感染或者既往消化性溃疡与胰腺癌相关，那这也许是胰腺癌发生的癌前病变。胰腺癌最常见的癌前病变是导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNS）。仅有一篇关于探索IPMNS发生的风险因素的研究（Capurso et al，2013），结果表明胰腺癌中既往消化性溃疡发生比对照组更为多见（7.2%vs.4.3%）。但是多因素分析并无显著性相关。尚无研究区分具体是胃溃疡还是消化性溃疡。还有一个有意思的方面就是Hp与ABO血型的关系，由于不同的ABO抗原可能影响Hp的黏附能力，并最终产生不同的致癌效应，比如胰腺癌。确实，ABO抗原可影响胰腺癌的发生风险。

肠道微生态的变化可能与胰腺癌风险增加相关，或者有望成为胰腺癌筛查/诊断/判断预后的标志物。但是这是胰腺癌的病因还仅仅是一种现象尚需进一步研究证实。