有机合成：羧酸亲核取代反应

3.4.1.1　羧酸α⁃H的反应——Hell⁃Volhard⁃Zelinski反应

Hell⁃Volhard⁃Zelinski反应是在催化量的三氯氧磷、三溴化磷等作用下，卤素取代羧酸α⁃H的反应。反应进行很顺利，控制卤素用量，可分别得到一元或多卤代酸：

三卤化磷的作用是将羧酸转化为酰卤，因为酰卤的α⁃H比羧酸的α⁃H活泼，更容易生成烯醇而加快了卤化反应，然后烯醇化的酰卤与卤素反应生成α⁃卤代酰卤。后者与羧酸进行交换反应就得到了α⁃卤代羧酸，在反应时，也可以用少量的红磷代替三卤化磷，因为红磷与卤素相遇，会立即生成三卤化磷。

由于使用的红磷（或三卤化磷）是催化量的，因此产生的α⁃卤代酰卤也是少量的，但它在与羧酸进行交换反应时会重新转变为酰卤，因此酰卤可以循环使用，直到反应完成。

常用的氯代乙酸就是用乙酸和氯气在微量碘的催化作用下制备的。可以得到一氯代、二氯代和三氯代乙酸。

3.4.1.2　羧酸生成酯的反应

羧酸可以两种不同方式转化为酯。羧酸氧与合适的亲电试剂的烷基化将产生酯。在这种情况下，羧酸中的两个氧原子都保留在所生成的酯中，这种转化类型在前面章节中曾介绍过。补充方法是在合适的催化剂或活化剂存在下，用氧亲核试剂处理酸。来自亲核试剂的氧原子被并入生成的酯中，这一部分涵盖了这种类型的转化。

1.Fisher酯化

在质子酸催化剂的存在下，通过用醇处理将羧酸转化为酯称为Fisher酯化反应。这本质上是一个平衡反应，通常通过过量使用一种试剂或除去水（通过蒸馏或使用合适的干燥剂／脱水剂）来驱使正确的反应：

在酯化反应生成简单的酯（例如甲酯和乙酯）的情况下，通常以过量使用醇作为溶剂。注意在下面的第二示例中，强酸性条件也导致Boc保护基的去除。

当醇不能用作溶剂时，通常通过共沸除去水来驱动反应完成，如以下示例所示。

在醇存在下使用催化式SOCl2是制备酯的另一种便捷方法。亚硫酰氯与甲醇反应生成HCl，因此可作为无水HCl的便捷来源。乙酰氯也经常用于此目的。

当使用伯或仲醇时，Fisher酯化方案是有效的。通常在这些条件下消除叔醇，因此很少使用这种方法制备叔醇的酯。尽管此过程操作简单，但当分子中存在酸不稳定的官能团时，对强酸的需求将受到限制。

2.Widmer的叔丁基酯合成方法

生成叔丁酯的一种特别方便的方法是Widmer方法，其中用N，N⁃二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛处理羧酸。尽管最初的方法使用苯作为反应溶剂，但已发现使用甲苯作为反应溶剂是可接受的替代方法。

羧酸可以容易地通过酰氯转化为相应的酯。与酰胺化反应一样，通过酰氯进行的酯化反应会生成等量的HCl，因此需要等量的碱才能完成反应。这些反应通常通过添加少量的DMAP来催化。

3.通过酰基咪唑（咪唑化物）

羧酸可以通过两步序列转化为相应的酯，该过程通过酰基咪唑进行。在一个典型的反应中，将酸用N，N⁃羰基二咪唑（CDI）活化，得到酰基咪唑，然后将其用醇处理以提供酯。由于该转化过程中的副产物是咪唑，因此不需要额外的碱。

4.使用碳二亚胺

碳二亚胺的使用是从酸合成酯的便利方法。最常用的碳二亚胺是DCC和EDC，在这些条件下，对空间要求苛刻的底物以及弱亲核性醇（如苯酚）反应生成相应的酯。但是，由于大部分由碳二亚胺产生的脲副产物只能通过色谱法分离，因此该方法比上面列出的方法更不受欢迎。

5.通过酸酐

对称酸酐很少用作酯生成反应中的酰基组分，因为只有一半的酸酐被掺入产物中。对称酸酐的醇解通常仅在酸酐廉价且容易获得时（例如乙酸酐）进行。这种转化通常可用于保护醇类酯类。

最通常地，在碱的存在下用酸酐将醇处理以提供酯。通常添加催化量的DMAP以提高反应速率。下面给出了使用四阳离子酸酐和异丁酸酐的两个代表性示例。

已显示几种路易斯酸催化剂可促进酸酐的醇解。例如，已证明添加非常少量（＜0.01当量）的Bi（OTf）3是有效的催化剂。在这些条件下，对空间需求量较高的醇可以有效地酰化。类似地，反应性相对较低的酸酐例如新戊酸酐也经历了有效的醇解。

对称二元醇可使用催化剂Yb（OTf）3与酸酐选择性地单酰基化，例如，在0.1 mol%Yb（OTf）3存在下，通过乙酸酐处理将内氢苯偶姻选择性地单酰基化。

3.4.1.3　生成酰胺的反应

酰胺可通过将羧酸与胺直接偶联（通过原位活化）生成，也可通过两步过程先由羧酸活化，然后使胺与活化的中间体反应来生成。

1.羧酸和胺的直接偶联

碳二亚胺，例如DCC（二环己基碳二亚胺）是最直接用于酸和胺偶联的试剂。这些试剂的主要缺点是通常只能通过色谱法分离的尿素副产物生成。通过使用1⁃［3⁃（二甲基氨基）丙基］⁃3⁃乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）可以缓解此问题，其中尿素副产物是水溶性的，可以通过萃取后处理或水洗方便地除去。需要由1⁃羟基苯并三唑（HOBt）催化。因此，需要使用化学计量的EDC以及已知的HOBt危害，使得该反应在大规模应用中不太理想。

用于酰胺合成的特别方便和“绿色”的方案涉及在催化硼酸的存在下，羧酸和胺的直接反应，共沸去除水。已证明该反应对于多种伯和仲脂族胺以及苯胺都是成功的。

2.通过酸性氯化物

合成酰胺的常用方法是在碱的存在下使胺与酰氯反应。当使用氢氧化钠作为碱时，这种反应称为Schotten⁃Baumann反应。有机碱如三乙胺也已用于该转化中。在某些情况下，通过添加少量的4⁃（二甲基氨基）吡啶（DMAP）可以加速反应。当酰氯容易获得时，这是一种方便且相当通用的酰胺生成方法。(www.xing528.com)

尽管它提供了方便和实用性，但这种方法有一些局限性。在偶联反应中，HCl的共生成会导致不期望的副反应，例如不需要去除某些不耐酸保护基。此外，用于清除HCl的碱可导致可烯醇化酸氯化物的外消旋，尤其是当用于具有高度手性的肽合成时。在下面的例子中，使用温和的碱（碳酸氢钠）导致平滑的酰胺化，同时保持立体化学和避免酯功能水解。

在以下示例中，通过用亚硫酰氯处理羧酸以定量收率生成酰基氯。然后使用咪唑作为碱进行酰胺化反应。使用咪唑可避免自缩合反应和随后的中间体酰氯聚合，使用其他几种碱时会出现此问题。

3.通过酰基咪唑（咪唑化物）

用于生成酰胺的方便且广泛使用的试剂是N0⁃羰基二咪唑（CDI）。羧酸用CDI活化，生成中间体酰基咪唑，然后在随后的步骤中将其与所需的胺偶联。该方案已成功用于合成西地那非生产中的关键中间体。

由于咪唑是在该反应顺序中产生的，因此无须使用额外的碱进行偶联反应。而且，可以直接使用胺的盐而无须在反应之前产生游离碱。使用CDI进行酰胺化的副产物，即咪唑和二氧化碳，是无害的。已经表明，在活化步骤中放出的CO2催化了随后的酰胺化步骤。

CDI方案的一个次要缺点是酰基咪唑的反应性比相应的酰氯稍低，因此涉及空间位阻羧酸或弱亲核胺的偶联反应趋于缓慢。该问题可通过使用催化剂例如2⁃羟基⁃5－硝基吡啶来克服。已经对这种催化剂的安全危害和效率进行了深入的研究。

4.使用酸酐

对称酸酐很少用作酰胺生成反应中的酰基组分，因为只有一半的酸被用于偶联反应，而另一半被“浪费”了。仅当酸酐便宜且可商购时（例如乙酸酐），该方法才具有吸引力。伯胺与环酐的反应生成酰亚胺。邻苯二甲酰亚胺基通常用作胺的保护基，并通过与邻苯二甲酸酐反应而连接。

混合酸酐已广泛用于生成酰胺。混合酸酐可分为两类，即混合羧酸酐和混合碳酸酐。

混合羧酸酐使用最广泛的例子是新戊酸酐。在碱（叔胺）存在下，用新戊酰氯（三甲基乙酰氯）处理羧酸，然后在下一步将所得的酸酐与胺偶联。由叔丁基提供的空间位阻迫使胺优先在末端羧基中心反应，因此获得了区域选择性。其他混合羧酸酐困扰着区域选择性问题，因此较不常用。

混合的碳酸酐被广泛用于酰胺的生成。这些化合物可通过在碱（通常是叔胺）存在下用氯甲酸烷基酯处理羧酸来轻松获得。在这些情况下，胺攻击的区域化学作用主要由电子因素决定。该反应优选在更具亲电性的羧酸位点而不是碳酸酯位点发生。这些反应的副产物，即碱的盐酸盐，CO2和氯甲酸酯的醇，是相当无害的，因此该方案对大规模应用具有吸引力。

在典型的反应中，将氯甲酸酯加入羧酸和碱的混合物中以生成混合酸酐，将其在下一步中用胺处理以提供酰胺。

有趣的是，当将相同的方案用于随后的转化时，由于羧酸与活化物质的反应，在活化步骤中生成了大量的对称酸酐。通过改变加料顺序可避免该问题：将羧酸和碱的混合物加至氯甲酸异丁酯的甲苯溶液中。基础的选择值得注意。后处理后，从水层中提取N，N⁃二甲基苄基胺，并循环。

生成混合碳酸酐的另一种方法是用2⁃乙氧基⁃1⁃乙氧基羰基⁃1，2⁃二氢喹啉（EEDQ）处理羧酸。与氯甲酸酯方案相比，该方法的主要缺点是产生化学计量的喹啉作为副产物。

已经开发了用于生成酰胺键的其他几种试剂。这些试剂中的大多数，例如phospho盐和铀盐都是非常有效的。然而，由于生成大量副产物，它们对于大规模应用没有吸引力。如果上述方法无法产生期望的结果，则这些方法可能适用于极端情况。

3.4.1.4　生成酰氯的反应

在羧基中心使羧酸发生亲核攻击的最常见方法之一是将其转化为酰基卤化物，通常是酰基氯化物。该反应通常通过使用卤化剂（例如亚硫酰氯或草酸）处理羧酸来进行，使用任意催化量的二甲基甲酰胺。Vilsmeier试剂（来自亚硫酰氯或草酸与二甲基甲酰胺的反应）也被使用。下面讨论这些方法的代表性示例和相关优点。

1.没有DMF时使用草酰氯的方法

通常可以在有机溶剂中用草酰氯处理羧酸以生成酰氯。使用草酰氯的优点是反应副产物（CO，CO2和HCl）易挥发，可以轻松地从反应混合物中除去。无论如何，它们很少干扰酰基卤的后续反应，从而使草酰氯成为实现该转化的选择的顶级试剂之一。已发现DBU是这种转化的有效催化剂。在室温下用2当量的草酰氯和0.06当量的DBU在THF中处理羧酸，导致完全转化为酰氯。酰氯与羟胺的后续反应在重结晶后提供61%的总产率的异羟肟酸。

2.没有DMF时使用亚硫酰氯的方法

通常，用亚硫酰氯处理羧酸得到相应的酰氯。该反应的副产物是SO2和HCl。该反应可以在不存在有机助溶剂的情况下（即在纯亚硫酰氯中）进行。由于其相对较低的沸点（79℃），可以通过蒸馏方便地从反应混合物中除去过量的亚硫酰氯，从而避免了后续步骤的复杂性。

该反应还可以在有机溶剂如THF中进行，如下例所示。

这种转化也可以在碱的存在下进行。在下面的示例中，通过在甲苯／MTBE中用亚硫酰氯和三乙胺处理羧酸来合成酰氯。通过Curtius重排将酰基氯带到Bocprotected胺上，总产率为73%。

应当指出，在没有碱的情况下在MTBE中使用SOCl2是特别危险的，使用SOCl2反应释放出的HCl可能导致MTBE分解并生成异丁烯气体。

3.使用卤化剂和DMF的方法

少量的DMF通常会催化羧酸与氯化剂（例如草酰氯或亚硫酰氯）的反应。据推测这是由于Vilsmeier试剂的原位产生。在氯脱羟基反应中利用DMF的一个主要缺点是不需要的联产二甲基氨基甲酰氯（DMCC）。该化合物是已知的动物致癌物，也是潜在的人类致癌物。由于这些毒理学方面的考虑，在进行涉及DMF和氯化剂的反应时必须采取适当的收容措施，尤其是在制药行业。以下是使用此试剂组合进行反应的一些示例。

在以下示例中，在催化DMF的存在下使用草酰氯将酸转化为相应的酰氯。

在下面的示例中，在催化的DMF在甲苯中的存在下，使用SOCl2可以实现向酰基氯的完全转化。由于下一步将酰氯在Schotten－Baumann条件下（使用NaOH水溶液）转化为酰胺，因此在酰氯生成后不必除去过量的亚硫酰氯。

4.使用Vilsmeier试剂的方法

DMF与卤化剂（如SOCl2，POCl3或草酰氯）的反应导致生成Vilsmeier试剂（N，N⁃二甲基氯亚甲基氯化铵）。该试剂是可商购的，并且已经用于将羧酸转化为酰氯。下面提供了一个代表性示例。